神经生长因子在脑缺血后的变化及治疗展望

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周莉　　　四川，泸州医学院附属医院神经内科,646000

脑缺血是中老年人的多发病、常见病，该病所造成的运动功能后遗效应较为严重。脑缺血后受损伤的中枢神经元虽不能再生，但随着时间变化却常出现有意义的功能恢复，而大量研究表明[1]，神经生长因子(nerve growth factor，NGF) 与之有关.神经生长因子是一类影响神经元生存和发育、诱导神经元分化的生物活性物质。神经生长因子的生物学效应是通过与靶神经元上相应受体结合而起作用。

1　神经生长因子的简介及其分布

1.1　神经生长及其家族

NGF是一种多亚基蛋白组成的靶组织源性修复细胞因子。1952年2月Levi-MontalciniR在研究鸡胚的神经发育过程中发现NGF。神经生长因子家族包括：NGF、BDNF、NT23 、NT24/5、 NT26 、NT27。最为人熟习的神经营养因子是β-NGF，为一碱性的118个氨基酸的蛋白，它对周围神经系统的感觉神经元和交感神经元起作用。β-NGF在脑中也存在，对基底前脑的胆碱能神经元的发育和存活起着营养功能[2]。第二个有关类似NGF神经营养活性但又与之不同的蛋白是首先从猪脑中分离出的，被命名为脑源性神经营养因子(BDNF)。BDNF也支持由神经嵴发生的胚感觉神经元在体外的存活，但不像NGF，它还支持由结状神经结内板发生的神经元.而其维持脑内神经元的存活尚待证明。BDNF主要在中枢神经系统表达，在周围系统仅见于心、肺和骨骼肌。在脑发育过程中，BDNF初期为低水平表达，但后期增加，成为脑内各不同部位最广泛分布的神经营养因子。BDNF的克隆已从猪 大鼠、小鼠 鸡和人中获得[3]，其编码的氨基酸完全相同。

1.2　神经生长因子的组织学分布

NGF在大脑和外周组织中均有表达，二者表达水平差别不大，其来源主要为唾液腺、前列腺、胎盘组织以及脑内胆碱能神经元支配区 。NGF脑内含量由高到低依次为海马、大脑皮质、嗅球、基底前脑、小脑和纹状体。

2　神经生长因子的生物学效应及中枢性效应

2.1　生物学效应[4]

NGF通过跨膜的2类受体对神经元起作用，即高亲和力受体TrkA与低亲和力受体P75。TrkA受体是分布在神经元细胞膜上且与NGF特异性结合的酪氨酸激酶受体，TrkA mRNA选择性的表达在基底前脑胆碱能神经元;P75是弥散分布在中枢神经系统的跨膜糖蛋白，可以增强TrkA与NGF的亲和力与特异性，P75亦在细胞的凋亡过程中发挥重要作用，可保护神经元，促进神经元存活。

2.2　中枢性效应[5]

近来大量研究表明NGF 有明显的中枢性效应，不但作用于胆碱能神经元，还可以作用于单胺类、肽能类神经元，既可以维持神经元的生存，又能增加神经递质的合成，NGF 在神经细胞存活和轴突生长中具有重要作用，能够防止病变的中隔区胆碱能神经元死亡。

3　神经生长因子的生物学活性及机制

3.1　神经生长因子的生物学活性[6]

一是使神经细胞存活率增高的活性(生存活性);二是促进神经细胞突起的伸长的活性(神经突起伸长活性)。具体表现在以下几方面：(1)NGF促进发育中的交感和感觉神经细胞的分化和成熟，维持交感神经元的正常功能。(2)促进离体培养的交感神经元和感觉神经元突起的长出。诱导突起向NGF浓度高的方向生长，决定神经纤维生长的方向，具有趋化性，表现在细胞器增大，酶合成活性增加。(3)促进神经细胞内Ca+向细胞外释放。(4)影响免疫系统的肥大细胞、巨噬细胞和胸腺细胞的功能。(5)NGF可抑制某些肿瘤的有丝分裂，促其向良性分化，延长患者的存活期。(6)NGF可促进创伤组织细胞的修复反应，促进伤口愈合。

3.2　脑缺血时BDNF的作用机制[7]

(1)提高自由基清除剂的活力。因为在各种脑损伤时，脑组织中氧自由基的产生和脂质过氧反应均异常活跃，NGF能增加过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱光肽、谷胱光肽过氧化酶等自由基清除剂的活性，从而减轻脑损伤。(2)拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性。兴奋性氨基酸(EAA)参与了多种原因所致的神经细胞损伤和死亡。(3)稳定细胞内Ca+浓度。NGF稳定细胞内Ca+浓度的机制在于诱导钙结合蛋白的表达、影响钙通道与钙排出系统的表达和活化，从而促进Ca+的排出和(或)缓冲细胞内Ca+浓度的上升，以及减少ca+的内流。

4　影响神经生长因子变化的因素

近年来的研究发现[8-9]，生理情况下NGF在脑内含量极微，但对神经细胞的发育、成熟、存活起着极为重要的作用。神经元在发育过程中对微量神经营养因子的有限供应存在着相互竞争，能成功获取NGF的细胞存活，反之则死亡。在病理情况下，NGF可保护神经元避免损伤，促进损伤细胞存活。不同原因的脑损伤均可引起脑源性NGF表达增加，但是缺血性脑损伤所引起的脑源性NGF表达增加时程很短，表达水平有限，难以对受损的神经元起到全面而持久的保护作用。

4.1　外源性神经生长因子对缺血后神经生长因子的影响

1991年，Shigeno等报道沙土鼠大脑中动脉闭塞后CA1区的NGF含量减少，从而引起该区的迟发性神经元死亡。在侧注射NGF后，迟发性神经元坏死明显减轻，表明NGF对脑缺血的神经元变性、坏死具有保护和修复作用。正常生理状态下，外源性NGF肌注后不易透过血脑屏障，但在缺血性卒中急性期，因血管内皮损伤，血脑屏障受损开放，神经生长因子可透过血脑屏障进入中枢神经系统，从而发挥神经保护和神经再生作用[10]。

4.2　体内其他因子、激素或药物对NGF作用的调节及其相互影响

4.2.1　体内其他因子、激素对NGF作用的调节及影响[11]

糖皮质激素糖皮质激素可调节NGF对神经元的特异性作用，糖皮质激素对NGF诱导的酪氨酸羟化酶(TH)具有允许作用;CH3具有加强NGF对NS的作用效应;雌二醇可以使脑缺血再灌注损伤后NGF表达增加，从而起脑保护作用;Cohen-Cozy等研究了NGF与去极化剂和兴奋性的经递质对培养的PC细胞生存及形态学变化的影响;白细胞介素1(IL-1)可刺激雪旺细胞释放NGF，故能加强NGF的效应。

4.2.2　药物对NGF作用的调节及影响

钙离子拮抗剂，Rich[12]等研究发现氟桂嗪能预防突然去除NGF后的NGF依赖性胚胎感觉和交感神经元的死亡，但尼莫地平则无此作用，其机制可能是氟桂嗪除了直接阻断电压依赖性的钙通道外，还存在作用于细胞内的位点，而尼莫地平则只具有阻断钙通道的作用;抗抑郁剂氟西汀干预后BDNF蛋白及mRNA表达水平较PSD组均显著增加并明显改善抑郁行为，提示了BDNF在PSD发生和抗抑郁剂治疗中的重要作用。

神经生长因子与造血干细胞联合移植对脑梗死后神经功能的改善具有双重作用[13]，一方面，移植早期神经生长因子发挥中枢神经营养、抑制细胞的凋亡、突触的重建等作用，促进神经功能恢复，同时局部微环境的改善促进移植细胞的存活、分化;另一方面，缺血后期神经再生和血管新生，替代损伤的神经细胞，重建神经环路及微循环，进一步促进神经功能恢复。

NGF与CGRP(降钙素基因相关肽)合用明显降低P-tau(Ser 199/220)的免疫反应性，减少顶叶皮质tau蛋白磷酸化程度，NGF和CGRP通过不同的信号通路共同作用于顶叶皮质缺血神经元，协同性地抑制tau蛋白磷酸化，使顶叶皮质缺血神经元磷酸化tau蛋白表达进一步降低，有利于维持缺血神经元形态和结构的完整性，从而有利于维持缺血神经元的存活，联合用药比单独用药作用更强[14]。

4.2.3　中成药及针灸、运动训练对脑缺血后NGF作用的调节及影响

近年来国内研究显示，中成制剂加减地黄饮子[15]预处理可对局灶性脑缺血大鼠脑组织神经元起保护作用，其脑保护作用机制可能与调节大鼠脑组织NGF表达及保护梗死区神经细胞结构有关;三七制剂配合早期康复训练[16]可促进急性脑梗死患BDNF、NGF的表达，促进受损神经细胞功能恢复，这可能是其促进神经功能缺损恢复的机理之一。

早期积极的针灸、运动训练治疗能上调NGF表达能增强局灶性脑缺血大鼠脑组织的表达，从而更有效地阻止神经细胞Ca 超载，稳定细胞内环境，对缺血性脑损伤具有一定的保护作用[17]。

5　结语与展望

综上所述，近年来对神经生长因子的研究在很大程度上让我们对神经生长因子在脑缺血中有了新的认识，NGF 除对意识、肢体功能、智力有较为明显的改善外，还对语言、吞咽功能、大小便情况等有改善作用;虽然补充外源性NGF，可增加内源性NGF的分泌，可保护和增强神经元的活性，促进脑缺血患者部分神经功能有所改善，但推测可能NGF 对神经细胞有广泛的生物活性有关，故需要更多的理论探讨与试验研究。

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