益肾活血药治疗小儿原发性肾病综合征的系统评价

　　作者：邱彩霞，　郑健，　黄苏萍 作者单位：350004 福州，福建中医药大学研究生院(邱彩霞);福建中医药大学附属人民医院儿科(郑健);350001 福州，《福建中医药大学学报》编辑部(黄苏萍)

　　【摘要】 目的　评价益肾活血药治疗小儿原发性肾病综合征(NS)的临床疗效和安全性。方法　运用循证医学Cochrance系统评价方法，检索PubMed、中国知网期刊全文数据库、重庆维普全文期刊数据库、中国生物医学文献数据库、中国博士硕士学位论文全文数据库等，检索时间200001/201107，纳入国内外有关益肾活血药治疗NS的随机对照试验。应用Jadad评分评价纳入文献质量，选择胆固醇、三酰甘油、血栓素B2、6-酮-前列腺素1a、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、复发率、临床疗效、血浆白蛋白、24 h尿蛋白定量、皮质醇等13项结局指标，运用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果　共纳入13个随机对照试验，共计725例患儿。Jadad评分均为3分。Meta分析显示，除皮质醇1项指标与对照组比较差异无统计学意义外，其他指标差异均有统计学意义(P<0.05)。西药联合益肾活血中药治疗NS，在一定程度上优于西药治疗，且未见不良反应，安全可靠。结论　现有证据表明，益肾活血药治疗NS有一定的效果。受纳入研究数量与质量限制，其疗效和安全性期待更多高质量随机双盲对照试验加以证实。

　　【关键词】 肾病综合征;　益肾活血;　系统评价;　Meta分析;　随机对照试验;　复发率;　儿童

　　【Abstract】　Objective　To assess the curative effect and the security of the medicine for tonifying kidney and promoting blood flow in the treatment of primary nephrotic syndrome in children.Methods　Through retrieval Cochrane，MEDLINE，CNKI，VIP，CBM and Full-text data base of Chinese Drs and Lics were searched，and the search time was from Jan 2000 to July 2011.RCTs related medicines for tonifying kidney and promoting blood flow of in primary nephrotic syndrome in children were collected.The literature quality was evaluated by Jadad Score and the data analysis was made by RevMan 5.0 software.Thirteen indexes were selected namely，TC，TG，TXB2,6-keto-PGF1a，CD3，CD4，CD8，CD4/CD8，ALB,24 h urine protein，compound F，relapse rate and clinical manifestation.Results　Thirteen studies were included in the analysis， totally 725 patients.Jadad Scores were all 3 points.Meta analysis showed：except for compound F，the other 12 indexes showed obvious difference from the control group(P<0.05).To some degree，the curative effect of Western medicine combined with the medicine for tonifying kidney and promoting blood flow was better than solitary western medicine，and there was fewer adverse reactions，so it`s safe and reliable.Conclusions　Present evidence shows that the medicine drug for tonifying kidney and promoting blood flow has effect on curing primary nephrotic syndrome in children.Limited by quantity and quality of the literature searched，its curative effect and safety need more high-quailty RCT experiments.

　　【Key words】　Primary nephrotic syndrome;　Tonify kidney and promote blood flow;　Systematic review;　Meta analysis;　RCT;　Relapse rate;　Child

　　小儿原发性肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是由多种原因引起的肾小球基底膜通透性增高导致以大量蛋白尿、全身性浮肿、低蛋白血症为临床特点的疾病。NS发病率达16/10 000[1]，是常见的儿童肾脏疾病之一。在美国，由于长期服用糖皮质激素，NS患儿罹患肥胖症、糖尿病的概率远远高于过去10年。近几年来，印度、欧洲、美国等已改变其传统疗法，加用环保霉素A、麦考酚酸吗乙酯、银杏叶提取物等以减少每日激素用量[2,3]。在日本，许多学者研究汉方治疗小儿NS，其中报道最多的是柴苓汤和糖皮质激素的并用方案[4]。在国内亦有大量临床与实验研究表明，益肾活血药对NS疗效确切[5]。为了系统评价益肾活血药治疗NS的研究质量和疗效，本研究采用循证医学方法，对国内外有关益肾活血药治疗NS的随机对照试验进行Meta分析，旨在为临床工作者提供更可靠的证据。

　　1　资料与方法

　　1.1　NS诊断标准

　　依据中华医学会儿科学分会肾脏病学组2001年宁波会议制订的NS和频繁复发性肾病的诊断标准[6]。

　　1.2　文献纳入标准

　　(1)临床随机对照试验，按Cochrane惯例，文中提及“随机”字样即可算作随机试验;(2)患儿年龄为2～18岁，病程≤5年;(3)观察组干预措施为益肾活血类中药胶囊、汤剂、丸剂、中药注射液等联合西药治疗，对照组为单纯西药治疗。

　　1.3　文献排除标准

　　(1)综述、专家经验总结、评价性文章、理论阐述;(2)无随机对照，或中药与中药对照试验;(3)动物试验、专门的不良反应报道及药理学、药代动力学等非临床试验研究;(4)患儿合并心脑血管、肝、肺和造血系统等严重危及生命的原发性疾病，或先天性、遗传性、继发性NS患儿。

　　1.4　文献检索策略

　　1.4.1　数据库

　　国外选择PubMed，国内选择中国知网期刊全文数据库、重庆维普全文期刊数据库、中国生物医学文献数据库、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库、中国重要会议论文全文数据库等。

　　1.4.2　检索方法

　　(1)检索词：儿、肾病综合征、PNS、水肿、中药、益肾、活血等;(2)检索字段：PubMed设定为“主题词”字段，中国知网期刊全文数据库等设为“关键词”字段;(3)检索年限：均设定为200001/201107。

　　1.4.3　文献资料提取

　　收集合格文献相关信息，主要包括：(1)观察组与对照组患儿的基线情况和疾病状况;(2)实验设计、纳入与排除标准、研究时间和随访时间、干预措施、结果测量指标;(3)反应纳入研究方法学质量的指标。

　　1.5　文献质量评价

　　采用国际上通行的Jadad评分方法，包含(1)描述随机方法;(2)盲法;(3)失访情况。总分为5分，≥3分为高质量研究。质量评价由两位研究者独立进行，若遇分歧，讨论或咨询第三方的意见达成一致。

　　1.6　观察指标

　　胆固醇、三酰甘油、血栓素B2、6-酮-前列腺素1a、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、复发率、临床疗效、血浆白蛋白、24 h尿蛋白定量、皮质醇等13项指标。

　　1.7　统计学方法

　　采用国际循证医学协作网Cochrane提供的RevMan 5.0统计软件进行Meta分析。计数资料用比值比(OR)或相对危险度(RR)为疗效分析统计量，计量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)，区间估计采用95%可信区间(CI)表示。各纳入研究间的异质性采用χ2检验，若各研究间有统计学同质性(P>0.1)，采用固定效应模型进行分析;若存在异质性，分析其异质来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若纳入研究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无临床意义时(P<0.1)，采用随机效应模型进行分析。如各组间异质性过大，则采用描述性分析。用漏斗图分析发表偏倚。

　　2　结果

　　2.1　文献检索情况

　　最初检出文献20 873篇，中文20 702篇，英文171篇。阅读文题、摘要，根据纳入/排除标准进行3轮筛选，检出84篇文献，中文82篇，英文2篇。进一步阅读全文，剔除重复发表和低质量文献，最后纳入13个随机对照试验，其中中文13篇，英文0篇，根据Jadad评分，本研究纳入的13篇文献均为3分。

　　2.2　纳入文献基线情况

　　见表1。13个随机对照试验中均注明在性别、年龄、体重指数及NS病程等方面，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

　　2.3　Meta分析结果

　　13个随机对照试验共观察了28个指标，选择出现频次最多的13个指标作为本次系统评价的结局指标，分为3类进行统计，分别比较观察组与对照组治疗前后高凝状态、免疫功能、临床疗效以及皮质醇水平。

　　2.3.1　高凝状态指标

　　2.3.1.1　胆固醇

　　共有5个研究[8,9,11,16,17]，纳入271例患儿，其中观察组139例，对照组132例。异质性检验P=0.58，研究间具同质性，采用固定效应模型，结果：WMD=-1.63(95%CI：-1.99～-1.26)，差异有统计学意义，提示观察组在降低总胆固醇方面优于对照组，见图1。表1　纳入文献基本情况

　　2.3.1.2　三酰甘油

　　共有4个研究[8,9,11,16]，纳入211例患儿，其中观察组109例，对照组102例。异质性检验P=0.12，研究间具同质性，采用固定效应模型，结果：WMD=-0.23(95%CI：-0.40～-0.05)，差异有统计学意义，提示观察组在降低三酰甘油方面优于对照组，见图1。

　　2.3.1.3　血栓素B2

　　共有3个研究[8,9,16]，纳入153例患儿，其中观察组80例，对照组73例。异质性检验P=0.35，研究间具同质性，采用固定效应模型，结果：WMD=-193.10(95%CI：-238.49～-147.71)，差异有统计学意义，提示观察组在降低血栓素B2方面优于对照组，见图1。图1　观察组和对照组胆固醇、三酰甘油、血栓素B2下降程度比较的Meta分析

　　2.3.1.4　6-酮-前列腺素1a

　　共有3个研究[8,9,16]，纳入153例患儿，其中观察组80例，对照组73例。异质性检验P=0.08，采用随机效应模型，结果：WMD=65.36(95%CI：31.39～99.32)，差异有统计学意义，提示观察组在改善6-酮-前列环素1a水平方面优于对照组，见图2。图2　观察组和对照组改善6-酮-前列腺素1a水平方面的Meta分析

　　2.3.2　免疫功能指标

　　2.3.2.1　CD3

　　共有4个研究[7,13,15,19]，纳入223患儿，其中观察组115例，对照组108例。异质性检验P=0.18，研究间具同质性，采用固定效应模型，结果：WMD=1.92(95%CI：0.38～3.46)，差异有统计学意义，提示观察组在改善CD3方面优于对照组，见图3。图3　观察组和对照组改善CD3方面的Meta分析

　　2.3.2.2　CD4、CD8、CD4/CD8

　　均出自同样4个研究[7,13,15,19]，纳入223例患儿，其中观察组115例，对照组108例。异质性检验P=0.11,0.02,0.004，采用随机效应模型进行合并分析，结果：在改善CD4方面WMD=3.48(95%CI：1.73～5.22)，降低CD8方面WMD=-2.58(95%CI：-4.70～-0.45)，纠正CD4/CD8比例失调方面WMD=0.24(95%CI：0.11～0.36)，观察组均优于对照组，见图4。　　图4　观察组和对照组改善CD4、降低CD8、纠正CD4/CD8比例失调方面的Meta分析

　　2.3.3　临床疗效

　　2.3.3.1　复发率

　　共有8个研究[7,8,12-15,17,19]，纳入448例患儿，其中观察组227例，对照组221例。异质性检验P=0.96，研究间具同质性，采用固定效应模型，结果：OR=0.24(95%CI：0.15～0.36)，差异有统计学意义，提示观察组减少NS复发方面优于对照组，见图5。

　　2.3.3.2　临床疗效

　　共有5个研究[11,12,15,18,19]，纳入268例患儿，其中观察组144例，对照组124例。异质性检验P=0.66，研究间具同质性，采用固定效应模型，结果：OR=3.91(95%CI：1.95～7.81)，差异有统计学意义，提示观察组在改善临床疗效方面优于对照组，见图5。图5　观察组和对照组在降低复发率、改善临床疗效方面的Meta分析

　　2.3.3.3　血浆白蛋白

　　共有8个研究[711,1618]，纳入483例患儿，其中观察组250例，对照组233例。异质性检验P=0.28，研究间具同质性，采用固定效应模型，结果：WMD=4.18(95%CI：3.26～5.11)，差异有统计学意义，提示观察组在升高血浆白蛋白方面优于对照组，见图6。图6　观察组和对照组在升高血浆白蛋白方面的Meta分析

　　2.3.3.4　24 h尿蛋白定量

　　共有9个研究[711,14,1618]，纳入533例患儿，其中观察组272例，对照组261例。异质性检验P<0.000 01，采用随机效应模型进行合并分析，结果：WMD=-0.53(95%CI：-0.89～-0.17)，差异有统计学意义，提示观察组在降低24 h尿蛋白定量方面优于对照组，见图7。图7　观察组和对照组在降低24 h尿蛋白定量方面的Meta分析

　　2.3.4　皮质醇水平

　　共有3个研究[8,15,16]，纳入114例患儿，其中观察组64例，对照组50例。异质性检验P=0.85，研究间具同质性，采用固定效应模型，结果：WMD=18.96(95%CI：-0.53～38.46)，提示在提高皮质醇水平方面两组差异无统计学意义，见图8。图8　观察组和对照组在提高皮质醇水平方面的Meta分析

　　2.3.5　安全性

　　13个研究中观察组和对照组在临床试验期间未出现不良反应及毒副反应。血尿常规、肝肾功能检查在治疗前后比较，均未出现与药物治疗相关的异常变化。

　　2.4　发表偏倚评估

　　利用RevMan 5.0软件绘制固定效应模型和随机效应模型漏斗图，分别见图9、10，漏斗图显示散点分布左右较为对称，提示发表偏倚较小。图9　固定效应模型漏斗图图10　随机效应模型漏斗图

　　3　讨论

　　本研究纳入的13个随机对照试验有10个采用数字随机分组，余3个未说明。2个采用双盲，但查其给药方式，与双盲法不符。2个单盲，其余均未说明。纳入文献均对随访做出描述。纳入文献均为Jadad评为3分，13篇均为高质量文献。

　　13篇纳入文献的研究主要为中药复方，中药干预措施包括：中药汤剂、颗粒剂。研究涉及的益肾药有黄芪、太子参、生地、山茱萸、山药、巴戟天、龟甲、鹿角、益母草、淫羊藿等;活血药有丹参、牡丹皮、水蛭、大黄、白茅根等;尚有清热药如白花蛇舌草、绣花针、山荔枝、土茯苓、黄柏、玄参等。复方中出现频次最多及用量最大的药物是黄芪，主方主要为六味地黄丸。

　　本研究发现，3个研究从益肾活血方面着手：福建中医药大学附属人民医院郑健等[8]连续性研究发现，肾康灵煎剂或颗粒剂对改善NS患儿免疫功能、血液高凝状态及恢复皮质醇水平有效;青岛大学医院附属医院陈宗波等[13]研究发现，黄芪加肾康对NS缓解期患儿CD4细胞数和CD4/CD8细胞比例失调，尤其是T细胞的活化障碍有明显调节作用;浙江大学医学院金钟大等[18]研究表明化瘀通络可显著提高小儿NS临床疗效。

　　由于若干文献研究指标出现频次少，故无法纳入Meta分析，只采用描述分析。在证候体征方面，广东中医药大学罗文[11]应用益气活血煎剂治疗8周，观察组疗效明显优于对照组;张辉果[10]疏风清热解毒煎剂治疗1周，两组未见明显差异;河南中医药研究院高雅等[15]应用固肾片治疗半年达最好疗效。

　　本研究选择高凝状态、免疫功能、临床疗效、皮质醇等13项结局指标，结果显示除皮质醇1项外，其余指标均有统计学意义(P<0.05)。分析结果表明，西药联合益肾活血中药治疗在降低三酰甘油、6-酮-前列腺素1a，改善T细胞亚群水平如CD3、CD4、CD4/CD8，升高血浆白蛋白，减少复发率，缓解临床症状等方面优于单独的西药治疗;并且临床未见不良反应，安全可靠。水肿为肺脾肾三脏虚损，为本虚标实之证;水湿内停，阻滞气机，气滞则血瘀，血瘀亦可加重气滞，使水肿加重，血气水三者相互影响。瘀血既是疾病过程中形成的病理产物，又是致病因素。本系统评价表明，针对病因病机采用益肾活血药治疗小儿NS优于常规治疗。

　　本系统评价提示，西药联合益肾活血中药治疗小儿NS在一定程度上优于单独的西药治疗。限于纳入文献的质量，各研究间有一定的异质性，所得结果的证据强度有限，期待更多完善的临床试验进一步验证。

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