银屑病性关节炎的循证治疗

　　作者：谷东风 作者单位：南方医科大学南方医院皮肤科， 广州 510515

　　【摘要】 目的 为1例银屑病性关节炎患者制定循证治疗方案。方法 充分评估患者情况后，提出临床问题，计算机检索Guideline美国国立指南库、Cochrane图书馆(2007年第3期)、MEDLINE数据库(PubMed网站1980年1月至2007年7月)。结果 共检索到与不同问题相关的文献11篇，其中美国国立指南2篇，Cochrane图书馆系统评价1篇，PubMed荟萃分析1篇和随机对照试验文献7篇。通过对检索结果进行分析，为患者制定了合理的治疗方案。经6个月的治疗随访，证实该方案适合患者。结论 采用循证医学的方法，为银屑病性关节炎患者制定合理的治疗方案，可提高治疗效果。

　　【关键词】 银屑病 关节炎 循证治疗

　　Evidence-Based Treatment for A Psoriatic Arthritis Patient

　　GU Dong-feng， ZENG Kang， SHI Yu-jie

　　(Department of Dermatology， Nanfang Hospital， Southern Medical University，

　　Guangzhou 510515， China)

　　Abstract： Objective To explore the methods of evidence-based individualized treatment for a psoriatic arthritis sufferer. Methods After clinical problems were put forward， evidences were collected from Guideline， Cochrane Library (third issue， 2007)， MEDLINE (PubMed 1980.1-2007.7). Results A total of eleven articles related to different problems were acquired. Two guidelines were obtained from National Guideline Clearinghouse， one systematic review from Cochrane Library， and seven RCTs from PubMed. A rational treatment plan was made upon a serious evaluation of the data. After 6 months’ follow-up， the plan was proved optical. Conclusion The treatment efficacy in the psoriatic arthritis patient has been improved by determining an individualized treatment plan according to evidence-based methods.

　　Key words： psoriasis; arthritis; evidence-based treatment

　　1 病 例

　　患者，男，18岁，因全身红斑、鳞屑伴关节疼痛7月余，遂住院治疗。7个月前无明显诱因足跖趾关节、踝关节出现疼痛，晨起时加重，活动后缓解，2周后，头皮、发际出现散在大小不等红斑、丘疹，上覆银白色鳞屑，伴轻度瘙痒，当地医院诊治，治疗效果不明显。病情进行性发展，关节疼痛症状发展至膝、肘、肩、掌指、指间关节，不能行走，且皮损增加，躯干、四肢出现细小密集斑片，部分融合。查体：生命体征平稳，心肺腹未见异常。头皮、发际、躯干、四肢见散在红斑、鳞屑，部分融合成片，跖趾关节、踝、膝、肘、肩关节、掌指及指间关节压痛试验阳性。这些关节X片示：未见骨质改变。根据Moll和Wright的分类[1]，诊断为：类风湿因子阴性的对称性多关节炎型银屑病性关节炎(psoriatic arthritis，PsA)。

　　2 提出临床问题

　　患者PsA诊断明确。目前面临的问题有：该患者曾服用小剂量激素治疗，本次因关节疼痛症状加重、皮疹增多，遂住院治疗。非甾体类抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)是否有效，可选择哪一种，缓解病情的抗风湿药(disease modifying antirheumatic drug，DMARD)主要为甲氨蝶呤、柳氮璜吡啶、环孢菌素A，应怎样选择，剂量多大，长期小剂量甲氨蝶呤是否会引起严重肝脏损害，另外可否使用生物制剂治疗。来氟米特是治疗PsA的新型异恶唑类药物，是否有足够的证据支持，抗α肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α，TNFα)制剂主要有依那西普和英夫利昔单抗，对PsA治疗指征有哪些。最主要的是PsA有无权威的治疗指南。

　　3 把临床问题转换成证据检索的形式

　　按照论证强度查找相关的文献，计算机检索Guideline美国国立指南库的临床指南、Cochrane 图书馆(2007年第3期)中的系统评价(systematic review，SR)、MEDLINE(PubMed网站1980年1月至2007年7月)的荟萃分析及随机对照试验 (randomized controlled trial，RCT)，分别以PsA、NSAIDs、DMARD为检索词。若无高质量的文章，依次降低强度去选择文献。逐条阅读文章标题、摘要和论文出处，排除不同数据库的同一文献，排除内容相似的同一原始文献，共筛选出11篇文献。

　　4 证据检索及结果

　　检索策略和结果如表1。

　　5 证据质量评价

　　2002年3月牛津循证医学中心证据水平标准指出：多个RCT的SR(同质性好)，多个比较传统的治疗与新的治疗的RCT的SR(同质性好)，证据水平为1a，单个RCT(可信区间窄)、单个比较传统治疗与新的治疗的RCT(重要临床指标的分析)，证据水平为1b，全或无为1c。1a、1b、1c推荐证据为A级;多个队列研究的SR(同质性好)为2a，单个队列研究(包括低质量的RCT，如随访率 < 80%)为2b，2a、2b推荐证据为B级[2]。

　　美国国立指南库(National Guideline Clearing-house，NGC)是一个循证医学临床实践指南数据库。指南的临床证据来自大型随机对照临床试验、荟萃分析、系统性评价，且多为A级证据。检索美国国立指南库，所得到的2篇生物制剂的治疗指南均来自对大规模的RCT试验的荟萃分析，有明确的纳入排除标准;纳入的RCT均随机分配研究对象，观察期设定合理，治疗措施和结果采用盲法评价，避免了测量性偏倚，除了试验措施外组间的其它治疗措施均一致，避免了干扰，对失访率有明确的交代，并采取意向性分析方法，2篇指南证据水平为1a。根据牛津循证医学中心证据水平标准，Cochrane系统评价证据水平为1a，1个对636例PsA和类风湿性关节炎长期小剂量甲氨蝶呤治疗的荟萃分析为1a级，1个甲氨蝶呤多中心37例病人的双盲安慰剂对照试验为1b级，一个柳氮璜吡啶39人的RCT随访率小于80%，为2b级，其余试验均为同质性好的RCT，证据水平均为1a级。

　　5.1 非甾体抗炎药的选择

　　Sarzi等[3]对80例病人做了双盲随机对照试验，证明尼美舒利治疗PsA安全有效。4组病人分别给予尼美舒利100 mg/d、200 mg/d、400 mg/d和安慰剂，观察4周，76例完成试验，结果表明：200 mg/d和400 mg/d能明显减轻关节肿胀、疼痛，改善晨僵症状，疗效有统计学意义，P值分别为0.03和0.019，但是银屑病皮损面积严重指数(psoriasis area and severity index，PASI)和血沉没有明显改变，其中有15%的病人发生副作用，但大都能耐受，有1人因不良反应而退出试验。

　　5.2 缓解病情的抗风湿药

　　Cochrane系统评价对13个RCT的分析表明：大剂量甲氨蝶呤和柳氮璜吡啶是被临床证实的有很好疗效的药物，但是大剂量甲氨蝶呤毒副作用大。硫唑嘌呤、依曲替酯、口服小剂量甲氨蝶呤或者秋水仙碱的临床疗效仍需要进一步的多中心临床试验来评价[4]。

　　一个多中心37例病人的双盲安慰剂对照试验表明[5]：甲氨蝶呤口服给药，每12小时2.5～5.0 mg，每周连续用3天，评价指标为观察美国风湿病协会(American College of Rheumatology，ACR)评分20、50、70和PASI，其中关节疼痛内科综合评分明显改善，没有患者因药物不良反应而退出。

　　长期小剂量甲氨蝶呤是否会引起严重肝脏损害?1个对636例PsA和类风湿性关节炎的荟萃分析表明[6]：长期小剂量甲氨蝶呤肝脏毒性不是很明显，但与总的累积量呈正相关，嗜酒者(每周至少100 g)服用甲氨蝶呤更容易引起肝损害(4.5%～17.8%，P=0.000 3)，PsA病人较类风湿性关节炎病人更易引起肝脏病理改变(2.7%～7.7%，P=0.02)，因此长期使用甲氨蝶呤患者应定期做肝脏活组织检查，监测肝脏毒性。

　　一个72例病人为期12个月的多中心随机双盲安慰剂对照试验表明[7]：急性期PsA病人中联合使用甲氨蝶呤和环孢菌素A，滑膜炎症状减轻33%，安慰剂组为6%，P < 0.05，银屑病皮损面积和严重程度评分分别为0.8～2和1.9～2.2，P < 0.001，从而证明二者联合使用可明显改善滑膜炎症状，但二者联用会导致肝肾毒性增加，不可长期使用。

　　一个185例多中心双盲安慰剂对照试验[8]，阿法赛特联用甲氨蝶呤组为123人，安慰剂联用甲氨蝶呤组为62人，阿法赛特15 mg，安慰剂为0.9%氯化钠注射液，肌注，每周1次，疗程为12周。甲氨蝶呤每周10～25 mg，24周，观察指标：关节疼痛度、PASI，美国风湿病协会评分缓解达到28%(ACR28)，7分内科综合评分(7为严重，0为没有)、疼痛评分、致残评分(健康问卷调查)、血沉、C反应蛋白;试验组4例病人试验组没有连续治疗，其中1例随访至疗程结束，对照组1例没有连续治疗。通过12周的观察，试验组ACR20、PASI50明显提高;该试验未做阿法赛特联合甲氨蝶呤的安全性评估。这次Ⅱ期临床试验表明阿法赛特联用甲氨蝶呤疗效明显，患者耐受性较好，但仍需大规模临床试验来验证。

　　目前甲氨蝶呤的使用多为经验性用药，急性期PsA病人可联合使用甲氨蝶呤和环孢菌素A，尚需更多的RCT证实，临床应用需密切关注其肝肾毒性;阿法赛特并没有被美国国立指南认可，其联合使用甲氨蝶呤尚需慎重考虑。

　　一个39人的RCT表明[9]：柳氮璜吡啶2 g/d，观察随访12周，试验组有6人安慰剂组有11人中途退出，24周关节指数评估，晨僵和血沉指标均较安慰剂组明显改善，证明大剂量柳氮璜吡啶患者耐受性好，临床疗效较好，但是此RCT失访率大于20%。

　　一个619例关节炎病人(包括221个PsA病人)为期36周的多中心双盲随机安慰剂对照试验表明[10]：187人中轴关节痛，432人外周关节痛，给予柳氮璜吡啶0.5 g/d，1周，以后每周加1片，直至2 g，观察36周，评价晨僵、后背痛、夜间痛、病人整体评分、脊柱功能评分、起止点痛等指标，外周关节痛柳氮璜吡啶组缓解率为59.0%，安慰剂组为42.7%，P=0.000 7。中轴关节痛柳氮璜吡啶组缓解率为40.2%，安慰剂组为43.3%，P=0.67。柳氮璜吡啶对外周关节疼痛疗效较好，本试验未单独做PsA病人的分层分析。

　　来氟米特对190例PsA随机双盲安慰剂对照试验分析结果表明[11]，来氟米特口服100 mg/d×3 d，以后 20 mg/d，共观察24周，来氟米特较安慰剂在以下几项评价指标均明显改善：PsA反应标准(58.9% vs. 29.7%，P < 0.000 1)，银屑病皮损面积和严重指数(PASI50为30.4% vs. 18.9%， P=0.05)，皮肤和关节症状联合反应(27.2% vs. 8.9%，P < 0.000 1)，皮肤病生活质量指数(1.9点 vs. 0.2点，P=0.017 3)，皮损改善最早出现在第4周，以后逐渐好转;有13%的试验组患者出现腹泻、瘙痒、皮疹、头痛、肝酶一过性升高和白细胞下降等，多为轻、中度，耐受性好，对照组副作用发生率为5%，所有患者没有观察到严重肝脏毒性。结论：每天口服来氟米特对伴有斑块状皮损的PsA是一种有效并且经济的治疗方法。

　　柳氮璜吡啶对关节疼痛效果较好，但尚缺乏对伴有银屑病皮损病人的报道，来氟米特对伴有斑块状皮损的PsA患者疗效较好，仍需大样本量RCT的证实。

　　5.3 生物制剂

　　抗TNFα抗体依那西普和英夫利昔单抗是PsA的适应证，推荐用于成人重症活动性关节炎患者;依那西普适用于对至少两种DMARDs单独或者联合使用疗效差者，英夫利昔单抗适用于对不耐受或者禁忌使用依那西普或者自己用药有严重障碍者[12]。

　　英国皮肤病协会银屑病生物制剂治疗指南指出：依那西普为明显不能控制的PsA患者的一线用药，是稳定性银屑病患者使用TNFα的首选;英夫利昔单抗对疾病一开始就迅速发展(如不稳定的红斑或者出现脓疱)的病人临床效果较好;Efalizumab是预防结核或者脱髓鞘病的一线用药[13]。

　　6 证据的适用性评价

　　传统的NSAIDs和DMARD仍是治疗PsA的一线、二线用药。来氟米特为免疫抑制剂、生物制剂，主要用于类风湿性关节炎的治疗，分类上为DMARD;阿法赛特等其它生物制剂尚缺乏大规模的RCT研究。近些年来银屑病免疫病理机制的研究逐步深入，基因工程技术突飞猛进，多种生物制剂已研制成功并应用于临床。美国国立指南库已指出：依那西普和英夫利昔单抗可用于重症PsA的治疗，为临床三线用药。患者为青年男性，应根据患者的具体情况制定个体化治疗方案。

　　7 制定治疗方案

　　根据上述证据，结合患者病情及经济情况，权衡利弊，制定了相应的治疗方案：停用激素，给予尼美舒利 200 mg/d，来氟米特口服100 mg/d×3 d，以后20 mg/d，观察2个月，若病情控制不满意，调整考虑加用甲氨蝶呤联用环孢菌素A，必要时给予依那西普治疗。急性期皮疹避免使用刺激性强的外用药，稳定期可以使用钙泊三醇、维甲酸类药物等。治疗2周后患者病情稳定并逐渐好转，给予钙泊三醇软膏外用，继续尼美舒利联用来氟米特治疗。嘱每周门诊复诊。

　　8 后效评价

　　经上述方案治疗2个月，患者关节疼痛、肿胀症状明显缓解，活动无受限，PASI明显改善。复查血象，肝功能无异常，三系均在正常范围内波动，电解质无紊乱。停用尼美舒利，继续用来氟米特20 mg/d，观察4个月，2个月后患者抽血化验出现肝脏转氨酶升高，给予复方干草酸苷片(日本产)护肝，1周后转氨酶恢复正常。6个月后患者病情稳定，对治疗效果较满意。

　　9 讨 论

　　PsA是一种与银屑病相关的炎性关节病，是一种进行性、致残性的关节病。随着科技的发展，银屑病发病机制的研究逐渐深入。最近美国的一项大规模调查显示[14]：美国人群中PsA的发病率为0.25%，银屑病患者中合并PsA者为11%，39%的PsA患者认为这是日常生活中的大问题。来自加拿大的研究表明[15]，对加拿大白种人群440名PsA病人和对照组 204名TNF?琢基因型的2个RCT的Meta分析认为：-238(G→A)变异与疾病密切相关(P=0.01)。研究表明，PsA患者皮损和关节滑膜及血浆中高度表达TNF。TNF为介导炎症细胞激活的主要因子，它可以激活一系列的细胞因子，最终导致软骨及骨组织的损伤。来自爱尔兰的147例PsA研究表明[16]：TNF等位基因多态现象与早期PsA的放射学改变密切相关。与关节改变无进展组相比，进展组TNF?琢-308(P=0.01)和TNFB1(P=0.04)等位基因明显增加。

　　根据Moll和Wright的经典分类标准[1]，PsA可分为五型：(1)远端指趾间关节炎型;(2)残毁性关节炎型; (3)类风湿因子阴性的对称性多关节炎型;(4)单关节或少关节炎型(此型最常见);(5)伴或不伴外周关节损害的中轴关节炎型。PsA诊断容易，但其疗效一直困扰着临床医生。应根据患者病情特点，结合临床经验，循证制定个体化治疗方案。早期、及时和恰当的药物治疗可以阻止关节损害的进展，对改善病情、提高生活质量至关重要。

　　PsA的治疗主要是药物疗法，也有报道造血干细胞移植对重型PsA效果较好，移植后5年仅头皮少许皮疹，偶尔短暂的左踝关节滑膜炎，20年无主要关节致残，放射学改变仅为骶髂关节出现融合和几个手指关节轻度的狭窄[17]，但仍需更多的病例支持。目前PsA治疗主要是借鉴类风湿性关节炎的治疗经验，遵循传统的阶梯疗法原则。传统的治疗药物有NSAIDs和DMARD，为一线、二线用药，可单独使用或者联合应用。大规模的RCT文献表明：这些药物对改善关节症状，降低银屑病皮损面积评分，提高生活质量有很大帮助，但药物的累积效应会给病人带来不可避免的毒副作用，只有一线、二线药物不能控制病情进展时才能选用新的生物制剂治疗，但一步治疗失败往往伴随着疾病更进一步的发展。PsA是一种自身免疫性疾病，需要长期持续的治疗而不是循环的间断的治疗[18]。随着基因学、微生物学、生物工程研究的进展和PsA免疫机理研究的深入，治疗方向转向细胞水平。选择具有持续疗效和最小副作用的药物是治疗的方向。近些年来生物制剂发展迅速， TNF抑制剂、针对T细胞活化的生物制剂和抗细胞因子药物的临床应用，大规模的RCT表明疗效确切，患者对不良反应耐受性较好。美国国立指南库是由美国卫生健康研究与质量机构(Agency for Healhcare Research and Quality，AHRQ)、美国医学会(American Medical Association，AMA)和美国卫生健康计划协会(American Association of Health Plans， AAHP)联合制作的循证医学数据库。NGC的任务是为医生、护士和其他健康专业人员提供临床实践指南并促进指南的分发、执行和应用。通过对证据的检索，NGC明确指出生物制剂依那西普和英夫利昔单抗可应用于PsA治疗，为三线用药，其使用仍需遵循阶梯疗法。

　　笔者对PsA患者的治疗进行了证据检索，得到了大量的证据，但是仍需要大规模的RCT试验证实及系统的荟萃分析来评价。实践证明：采用循证医学的方法，利用当前最佳证据，为PsA患者制定合理的治疗方案，可提高治疗效果。

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