绝经与皮肤老化

　　作者：吉木斯 石继海 作者单位：包头医学院第二附属医院皮肤科,内蒙古包头 014030

　　【关键词】 绝经;皮肤老化

　　随着年龄的增长，人体逐渐衰老，而皮肤的衰老是人体衰老的外在表现。皮肤作为人体最大的器官，其衰老是全身衰老的一个重要组成部分。皮肤的衰老与年龄、紫外线照射、环境及遗传等因素有关。女性在绝经后，皮肤的变化是巨大的，皮肤胶原的变化导致皮肤弹性减小、抗力作用减弱，皮肤胶原组织的减少可能是雌激素减少导致的[1]。皮肤的构造也同样受到了绝经的影响，绝经后毛细血管的血流速度明显下降了，绝经后的潮红就是因为皮肤乳头下血管膨胀引起的。另外毛发的生长也受到了激素环境的影响，频繁的脱发就与绝经期的开始密切相关。体内雌激素的分泌平衡是控制皮肤质量的一个重要因素，其他的性激素对皮肤发展及构成方面影响也很大，足够水平的激素是皮肤结构完整和正常功能行使的必要保证。本文就绝经期和激素替代疗法对皮肤胶原的作用，对细胞外基质的作用及对皮肤变薄成因的影响作了论述。此外，还讨论了雌激素对皮肤改变中病理过程的影响，特别是发生在更年期的一些改变，如潮红、皮肤炎症和瘢痕等。治疗绝经，特别是激素替代疗法，就显示了在皮肤基础方面可以改善，而且皮肤的一些复杂的组织结构也得到了改善，这可以延缓皮肤的衰老。

　　1 皮肤是性激素的靶器官

　　皮肤的功能显示了其对激素的依赖，现在已经很清楚性激素在皮肤老化问题上扮演关键的角色。绝经期到来后，皮肤在几年之内迅速变薄，这种变化现在研究还不是很清楚，但历史性的工作证明皮肤中有雌激素受体和孕激素受体，而且绝经后它们的表达呈相关性的下降[2]。皮肤的细胞质及细胞核中的激素受体含量很低。雌激素和雄激素的受体已经在皮肤的成纤维细胞和表皮的角化细胞中发现，在雌激素敏感型细胞的胞质中还发现了雌激素受体D5抗体和29kDa的蛋白质。对皮肤的梯度染色还显示，最明显的染色为颗粒层，相似的染色还证明在毛发的毛囊和皮脂腺中有激素受体存在，这就证明皮肤确实是性激素重要的靶器官[3]。皮肤中激素受体分布具有多样性，在女性生殖系统，如阴道表面就有高水平的雌激素受体表达，而且生殖系统中还有雄激素受体，研究发现是高雌/低雄的水平，反过来，如果雄激素水平升高，那么雌/孕激素的水平就会下降。绝经期后饱和试验分析显示雌激素受体在阴部皮肤的表达并没有随着绝经而减少，但雄激素受体在绝经后却下降了大约40%(绝经前为85.2%，绝经后为47%)[4]。这些受体水平的变化可以指导治疗绝经后妇女阴道炎的问题。

　　2 皮肤厚度与更年期

　　皮肤的时程老化可引起表皮和真皮变薄。Schnidt [5]的研究显示，表皮真皮交界面平坦，表皮突变浅，锚状纤维减少，绝经期后皮肤随着年龄的增加越来越薄，但这种趋势可以被足够的雌激素代替疗法而逆转。Albright等[6]就首先提出了老年女性有骨质疏松性骨折时就有很高的皮肤变薄的机率。皮肤中胶原的含量是皮肤厚度的一个很重要的指标，通过放射学检查，在接受了激素代替疗法的妇女与未接受该疗法的妇女相比其皮肤的厚度增加，胶原含量更高[7]。Rauramo 和 Punnonen[8]就证明了激素对皮肤有利的影响，经过6个月治疗比3个月治疗的女性其皮肤有了较大的改善，Punnonen还从统计学方面证实了高雌激素的女性通过3个月的治疗后皮肤不变薄及进行激素代替疗法后激素对皮肤厚度的有利影响。高频超声波可以测量表皮和真皮的厚度，几项研究显示在进行激素替代治疗时，高频超声波测得真皮厚度增加了。Maheus等[9]用随机、双盲、安慰剂对照治疗的实验中就揭示了绝经后的妇女在接受了雌激素后，其股骨大转子处的皮肤厚度增加了，这些发现对临床有重大意义，因为皮肤厚度的增加可以缓冲女性发生骨质疏松性骨折，在一定程度上起到了保护作用。皮肤胶原是全身胶原组织的一部分，皮肤胶原含量受性激素的影响，绝经期后皮肤中的胶原含量迅速下降，没有治疗的妇女皮肤胶原的下降与绝经期的年龄相关。皮肤胶原的下降在绝经期后是非常快的，随后速度就慢慢下降，大约有30%皮肤胶原在绝经后第一个5年就消失了，随后的20年以每年2.1%的速度下降，激素可以逆转这种趋势并且增加皮肤胶原的含量。Savvas等[10]就证明了给妇女替代疗法后，皮肤胶原Ⅲ以一定比例增加，然而这种增加依赖于皮肤开始治疗时胶原的含量。在绝经早期，皮肤胶原含量比较低(100μg/mm2)时，雌激素有治疗及预防胶原含量下降的作用，但当皮肤胶原含量稍低(150μg/mm2)时，雌激素就仅有预防的作用而没有治疗作用了，这样皮肤胶原含量可以被纠正，但不会矫枉过正。雌激素的有利影响经过交叉实验证明绝经期妇女分别给予雌二醇和睾丸酮2~10年后，比起那些未予治疗的妇女，其皮肤胶原含量有了很大的改善。经过2年给予雌激素食物疗法后，皮肤的胶原含量就会有一个最佳的状态，激素水平不高也不低，与胶原最低水平负相关。Holland等[11]用标记研究的方法证实每天给绝经后妇女雌激素75mg可以翻转皮肤胶原的下降和骨质疏松性骨折中胶原纤维的成熟，这样下降的翻转还可以在全身的皮肤胶原中证实，在成熟的皮肤胶原组织每日皮下给50mg或100mg雌激素可以使手掌食指的皮肤厚度显著增加，而且在1年时间里，前6月的作用是很重要的。皮肤胶原有益的变化也可以从雌激素对皮肤厚度的改变上看到，研究12名绝经后妇女给予3个月的皮肤雌激素治疗，有38%的妇女皮肤胶原中的充实肿胀增加了[12]，而且Ⅰ类胶原的增加显著高于Ⅲ类胶原的增加，可以确定的是激素可以刺激整个胶原系统，给予12个月的雌二醇治疗(每日1.5mg)也可以增加皮肤胶原的含量，而且在腹部含量的增加明显高于股部的皮肤。其它的性激素也可以增加皮肤胶原的含量，Black等[13]就证实了给予雄激素治疗后皮肤有正面变化，而且皮肤变薄耐受增加，而在多毛症的妇女未引起皮肤胶原显著增加。最初在年龄对皮肤胶原的影响方面存在争论。Mc Cullough[14]报道皮肤胶原的减少和皮肤变薄与女性年龄各个阶级都相关。Hall等[15]也证实皮肤胶原含量男性比女性多，但没有证明皮肤胶原与年龄相关。最近的研究也欠缺一些皮肤胶原数量的变化，或皮肤系统整体比例的变化。这也反映了一个事实，绝经后妇女只接受一种激素，其皮肤的胶原也会有所丢失。大量文献显示少量的雄激素也会给皮肤带来有利的影响，特别是在激素替代治疗中[16]。皮肤中包含有胶原组织和非胶原组织的细胞外基质[17]，所有这些基质都可受激素缺乏或激素替代的影响。皮肤中高含水的组织，是因为其富含粘多糖，其负离子可以从皮肤中吸水，然后供给特定组织，保持皮肤的柔软性。皮肤中激素水平的增加可以增加透明质酸的含量，进而增加组织的抗膨胀力。动物研究提示激素可以引起皮肤几方面的变化，包括增加粘多糖的结合，促进亲水性物质转化为细胞外基质。而且激素还可以增加皮肤中的葡萄糖胺聚糖含量。在阉割鼠用激素治疗2周后，70%小鼠皮肤中增加了葡萄糖胺聚糖，另外在雌激素水平比较高的妇女皮肤中葡萄糖胺聚糖升高，而不仅仅是皮肤中的胶原单独升高[18]。

　　3 皮肤的血管和绝经的关系

　　激素可以促进女性皮肤血管的微循环，无论是有内皮覆盖还是没有内皮覆盖都一样。正常妇女皮肤血管每个月都有周期性变化，这种变化可以通观察皮肤血管中的甲基羟丙茶碱而被证实。Harvell [19]用这种技术对妇女前臂和后臂皮肤血管做实验发现，1个月周期中有3个阶段，有些天是雌激素高峰期，有些天是孕激素的高峰期 ，还有些天是雌激素/孕激素的最低值期，这些测得的值以血液流动为基础。甲周的毛细血管，在绝经早期或激素替代疗法时并不出现，然而，毛细血管血流速度却下降，绝经后妇女呈显著低于未绝经的妇女。Nelson等 [20]证实超过2年激素替代治疗的妇女其细胞核温度和皮肤血流速度受到了激素的作用,用周期测血的方法也可以在前臂得到这一结果,他们发现缓慢的激素替代治疗可以降低直肠的温度，而且可以被加入的孕激素所阻断。潮红是绝经期后最重要的表现,潮红的出现是由于皮下深层乳头充血形成的,特别表现在脸、脖子、胸部、手掌和脚掌部位,约有75%的妇女会出现此症状,25%妇女在绝经后5年仍持续出现此症状,这种症状部分可以解释为未稍血管周围缺乏激素的营养作用,这种潮红可以被激素替代治疗所纠正[21]。以后的研究用热传输的办法检测绝经后妇女外周的血管，可以明确是哪一种激素或其衍生物直接产生的神经介质作用于末稍毛细血管或产生神经调控作用。

　　4 骨骼和绝经期皮肤和骨骼的变化

　　在绝经期的时间里和用激素替代治疗后的变化是一致的[22]，在皮肤胶原和手掌食指的骨骼无论是否接受雌/雄激素替代的绝经期妇女都是呈正相关关系。激素可以维持成骨细胞的功能和减弱破骨细胞的活性。皮肤胶原、手掌示指骨密度、前臂骨骼密度、皮肤厚度在绝经后每年都有1%~2%的减少或下降[23],这种结果是相似的，其病理过程也很相似,在骨骼和皮肤有相似的组织因素导致其下降。然而,皮肤变薄不如骨骼密度减轻好测量,不可预见妇女有潜在的危机,如皮肤要变薄、骨骼的密度要下降,另一方面就比较好预见,可以简单的看妇女是否有骨折的风险，皮肤的厚度可以用高频uva测得,骨密度也可以证明其硬度,或者用在绝经期后妇女易骨折的证明。

　　5 激素和皮肤炎症

　　皮肤与激素的反应性已经描述过了,激素对皮肤的炎性反应也可以通过每月的毛细血管扩张、寻麻疹、瘙痒等加剧和缓减来证明,或者用抗激素药托马希酚证明[24]。皮肤实验也非常肯定的证实了皮肤侵蚀实验和激素的关系。实验性的研究也证实了在用激素治疗后,皮肤的含水组织增加,皮肤层的含水性增加,皮肤的防御功能更强大。年龄增加，皮肤愈合的速度就会下降[25-27]。Ashcroft[28]证实在青年小鼠卵巢切除后的伤口愈合延迟,而给予替代治疗后就会发生改变,激素可以刺激生长因子β、促进皮肤纤维增生。性激素还可以用于治疗萎缩性粉刺、瘢痕。雌三醇治疗可以提高粉刺、瘢痕的治疗,这种方法需要深入研究。随着年龄的增长,失去了连接组织和氨基葡萄糖的皮肤组织，就导致了组织脆性的增加和弹性组织的减少,皮肤老化从表面看就是弹性消失、有皱纹、皮肤发干、皮肤萎缩和深的渐进性的面部皱褶的产生。美国健康和营养组织研究证明在妇女绝经后给予激素可以部分改善皮肤的性质,尤其是发干和萎缩可以改善[29]。用计算机测量皮肤的完整性和粘弹性物质在绝经而未治疗妇女皮肤中的含量和替代治疗妇女皮肤中含量相比,替代治疗的妇女可以防止皮肤的松弛。剖面分析和计算机分析激素替代治疗对面部皮肤非常有好处，可以减少由于年龄因素带来的流变学改变,而不受皱纹的数量和深度的影响,而且皮肤含水量也显著增加,激素应用越早效果越好，但在吸烟者却对替代治疗效果不好。

　　6 激素和毛发生长

　　毛发的生长受激素环境的影响,怀孕期间高水平的雌激素促进毛发的生长。相反,产后激素水平降低,就会产生毛发脱落。已经证明激素受体存在于毛囊外根鞘,在激素的作用下可以改变毛囊的长度、生命周期。头发的脱失也与绝经期有关,是一种特殊类型的脱发，与菌类感染引起的脱发不同,在纤维形成时就脱落,与绝经有关。激素替代疗法可以试用,但效果不好,激素-相关性脱发以女性为主,尤其伴有能分泌激素的肿瘤,但是雄激素性脱发也可以发生在某些特殊的个体,应引起关注。皮肤的老化受三个因素的影响,年龄的增长、激素的减少和光老化,激素替代疗法可以转变激素减少的问题,它对光老化却没有任何改变。皮肤不是单一的激素组织,但却是唯一依赖激素维持其细胞生长、健康的组织,皮肤不仅需要仔细的研究,更需要仔细研究各种细胞之间的微小变化,而且皮肤的变化不仅是健康的需求,也是外在美的表现。年龄、绝经、激素缺乏和激素替代都与皮肤老化息息相关,皮肤的健康与身体很多系统疾病相关。例如皮肤外在表现可以反应卵巢功能,真皮萎缩如发生在膀胱上还可以导致泌尿系统的疾病,皮肤水疱样变性与身体一些重要脏器的水疱样变密切相关。心、脑和肝脏的疾病在皮肤都可以有改变,皮肤作为激素的靶器官,激素治疗后对皮肤的影响还是显而易见的。激素与皮肤老化呈正相关，但具体的影响机制还不甚清楚。因此,探索激素与皮肤、绝经与皮肤老化的问题是值得深入研究的。

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