环磷酰胺在皮肤科的应用进展

作者:黄文阁,蔡磊    【关键词】  环磷酰胺

    环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。CTX是潜化型氮芥类药物，体外无抗肿瘤活性，是常用的烷化剂类抗肿瘤药。CTX是一种强免疫抑制剂，故常用于SLE、多发性肌炎等自身免疫性疾病的治疗。CTX在皮肤科方面的应用有口服、静脉及外用。

    1  一般药理

    CTX原型无细胞毒作用，进入体内主要在肝微粒体酶与细胞色素P-450作用下，氧化、裂解生成中间产物醛磷酰胺，它经血液循环转运到细胞内，分解出有强大烷化作用的磷酰胺氮芥（细胞毒作用的关键成分），影响DNA功能。代谢产物丙烯醛对膀胱上皮细胞有直接毒性作用。造血干细胞、血小板等之所以对CTX有不同敏感性，可能与细胞内含有醛脱氧酶活性不同有关。

    CTX主要通过对核酸复制的影响而发挥细胞毒作用，在细胞水平上CTX属细胞周期非特异性药物，主要作用于S期，使细胞分裂受阻于G2期之前，对静息期细胞无明显作用，对增殖旺盛的细胞作用较强。CTX口服吸收良好，约1h血浆达最高浓度，体内半衰期4~6.5h。在48h可由肾脏排出50%~70%（68%为代谢产物，32%为原型），肾功能减退时应适当减量。用药量的30%以活性型由尿排出，故对肾和膀胱有一定刺激性。血液透析可清除30%~72%，肝功能障碍时，可使CTX毒性增强。有些药物如巴比妥类、皮质激素、别嘌呤醇及氯霉素主要影响肝脏微粒体酶活性，对CTX的代谢、毒性及活性均有影响。

    其主要的免疫抑制机制为：（1）使T及B淋巴细胞绝对数目减少，早期对B淋巴细胞更明显；（2）明显抑制淋巴细胞对特异性抗原刺激后的母细胞转化。对有丝分裂素刺激后的抑制不如对特异性抗原；（3）抑制对新抗原的抗体反应及皮肤迟缓变态反应；（4）降低升高的免疫球蛋白水平，长期使用（几年）后有可能出现低丙球蛋白血症；（5）试管内选择性抑制B淋巴细胞功能，减少某些B淋巴细胞自发产生免疫球蛋白，并抑制一般的有丝分裂原受刺激后的免疫球蛋白产生。本品在代谢前并无细胞毒作用，其活化必须依赖肝细胞微粒体酶系统中细胞色素P-450氧化形成4-羟基环磷酰胺，开环后再变成活性很强的磷酰胺氮芥，从而发挥细胞毒作用。

    综合看来，在体液免疫方面，CTX可使B细胞数目明显减少，抑制自身抗体生成，同时B细胞受T细胞调节，抑制辅助性T细胞而降低B细胞功能。体液免疫亢进得到抑制，可减轻免疫损伤［1］。在细胞免疫方面，CTX对细胞免疫的抑制作用具有剂量依赖关系。不同剂量CTX（每日0.2~2g/m2）静脉治疗多发性硬化发现，小剂量静脉注射CTX主要对CD8+细胞有明显抑制作用，而对CD4+细胞无明显影响，随着CTX剂量的增加，对CD4+细胞的抑制作用越来越强，但对CD8+细胞的作用无明显变化［2］。CTX对细胞免疫的调节既有剂量依赖性，又有选择性。CTX对免疫系统调节的剂量依赖性、选择性和作用缓慢持久的特点，为间断大剂量静脉注射CTX治疗免疫性疾病提供一定的理论依据。故临床上现少用口服而多以静脉注射CTX治疗。

    2  皮肤治疗

    2.1  治疗狼疮性肾炎（LN）  唐政等［3］报道了CTX静脉冲击治疗46例LN的治疗方法为CTX 0.5~1.0g/［m2（体表面积）?次］，加入5%葡萄糖盐水500ml中静滴，每月1次，连续3~6次，同时合用强的松［0.5mg/（kg?d）］再配合雷公藤25g煎服，每日1次。结果接受CTX冲击治疗3次以上的46例患者均有明显的近期效果。该法治疗LN，其肾小球硬化、新月体纤维化、肾小管萎缩及间质纤维比其他疗法明显减少，肾衰的发生率低［4］。Austin等［5］比较了CTX冲击疗法和其他多种治疗方法在治疗急性LN中的疗效。根据不同的治疗方法将患者分成5组进行比较，即：（1）口服大量强的松；（2）口服硫唑嘌呤；（3）口服CTX；（4）口服AZP+CTX；（5）CTX冲击+小剂量强的松。结果显示，单独口服强的松［1mg/（kg?d）］5年后，患者发生肾衰增加，而接受各种细胞毒药物治疗的患者，肾功能保持稳定。CTX静脉冲击治疗合用小剂量强的松的疗效比单用大剂量强的松明显为好。笔者认为CTX冲击治疗能减少肾衰及其他严重并发症的发生率。

    2.2  治疗皮肌炎及多发性肌炎（PM）  对于严重的皮质类固醇不能控制的DM及PM，CTX静脉冲击治疗可能是一种有效的方法。Bombardieri等［6］报道了CTX冲击治疗10例伴有PM改变的结缔组织患者，PM 4例，PSS 2例，SLE 2例，DM 2例。10例均有严重的、进行性肌炎。CTX治疗前均有恶化。方法为CTX 500mg加入液体中1h内静滴完，1~3周1次。1~4周内临床改善；CPK进行性下降。4个月无复发。笔者认为，单用CTX冲击治疗或与激素合用，可能是治疗严重的PM一种有希望的疗法。

    2.3  治疗天疱疮  Surrinder等［7］用地塞米松CTX联合冲击（DCP法）治疗天疱疮50例，其中45例寻常型，5例落叶型。方法地塞米松136mg+5%GS，连续3天，第一天同时加CTX 500mg静滴，每月1次，重者每2周1次，DCP治疗后3~4天皮损开始愈合，天疱疮患者的死亡率由以往的25%~30%［8］下降到6%。笔者认为DCP治疗天疱疮可减少死亡率，缩短病程，减少单用皮类固醇冲击治疗的副作用。此外，周期性的冲击治疗也减少了CTX的副作用［9］，值得推广应用。

    2.4  治疗系统性类风湿性血管炎  Scott等［10］报道了45例系统性类风湿性血管炎的患者，21例接受了CTX冲击治疗并配合甲基强的松龙静脉注射，24例接受了多种其他常规药物治疗，结果显示，早期（0~4个月）反应、静脉组痊愈率和临床症状改善明显高于其他治疗组，后期（4~48个月）反应、复发率、并发症和死亡率低均于其他治疗组。结果证明［11］CTX能使类风湿性血管炎患者的临床状况和血清学表现得到改善。

    2.5  治疗过敏性紫癜肾病  郭艳芳等报道，20例肾病综合征型患儿随机分为两组，肾穿刺检查均为系膜增生，仅2例有少数新月体形成。对照组选用强的松每天2mg/kg，口服，尿蛋白转为阴性后改为隔日清晨顿服，1个月后逐渐减量，治疗组除常规治疗外，另使用CTX冲击治疗，半个月1次，每天8~12mg/kg，共治疗6~8个疗程。结果对照组总有效率50%。治疗组3次，冲击显效3例，5次显效4例，6例显效1例，有效2例，总有效率100%，有效率比较差异有统计学意义。笔者认为，将CTX大剂量冲击应用于免疫性疾病能抑制纤维形成，减少肾小球的慢性硬化和萎缩，从而阻止或延缓肾衰的发生。总体来说，CTX是冲击治疗过敏性紫癜肾病有效的、较为安全的细胞毒性药物，是紫癜性肾病较好的治疗方案。

 2.6  治疗硬皮病性血管炎  硬皮病性血管炎12例，肢端型9例、弥漫型3例，均已经过水肿期进入硬化后期及萎缩期。本组病例全部采用免疫抑制剂环磷酰胺静滴或口服，并用少量激素对改善全身情况、皮肤及关节有良好作用。一般用药5~7天指端及关节僵硬即可得到初步改善，面部表情逐步开始恢复直至临床基本治愈。随访3~5年，远期疗效亦较满意。环磷酰胺用量以6~8g为宜，＜6g病情易反复。

    3  外用治疗

    王晓艳试用肤氢松CTX软膏治疗SLE皮肤损害。方剂：肤氢松10g,CTX 300mg研粉，两药调匀，加基质制成软膏，每天2次。一般用药3~4天见效，7~10天显效。皮损痊愈停药。笔者认为：此药方便，无不良反应，是治疗SLE皮损理想的方法。

    4  环磷酰胺的副作用及注意事项

    4.1  近期副作用  （1）血液学变化：一过性骨髓抑制。可使白细胞、粒细胞一过性下降，严重者可发生白细胞明显减少和粒细胞缺失，静脉注射CTX引起白细胞下降有动态规律，7~14天明显下降，3~4周基本恢复，故宜每月冲击1次。注意监测7~14天的血象变化，冲击前白细胞低于3×109/L者可暂缓冲击，这样既达到治疗目的，又避免造成重度骨髓抑制［12］。（2）消化系统症状：有恶心、呕吐、腹泻等。治疗前给予甲氧氯普胺、苯海拉明减少恶心和呕吐。（3）泌尿系统症状：出血性膀胱炎，出现尿频、尿不适、尿急等。冲击前和冲击后24h饮水或补液达3000ml，24h尿量＞2000ml。最好白天给药，防止出血性膀胱炎。应用莫司纳（mesan，尿中CTX代谢产物结合剂）可预防CTX的膀胱毒性。（4）感染：可出现带状疱疹、反复感冒等。感染：静脉注射CTX治疗中白细胞数不低于2×109/L多不会有严重感染的危险［13］。感染的病原体有细菌、病毒、真菌及原虫等，以呼吸道、消化道及泌尿生殖系统多见。带状疱疹发生率明显高于单用激素或其他免疫抑制剂。（5）肝功能损害。注意复查。（6）治疗LN时CTX的毒性与肾功能有关，当患者肌酐清除率＜20ml/min时，毒性增加。

    4.2  远期副作用   （1）对生殖系统的影响：CTX的性腺毒性可能引起女性月经失调及闭经，男性少精和无精。排卵停止或精子缺乏且是不可逆的，生育期患者慎用。（2）并发恶性肿瘤。CTX的致癌作用可能与剂量有关，口服CTX累积剂量不超过10g的很少发生恶性肿瘤；超过30g则恶性肿瘤的发生率随剂量增加而增加；超过100g则恶性肿瘤的危险度甚高［14］，有学者证实，出血性膀胱炎发生后出现膀胱瘤的几率明显上升，因此称其为癌前损害。有报道CTX可增加皮肤癌发病率，口服治疗者明显高于静脉注射CTX，1986年NIH报道CTX引起的3例肿瘤发生在口服CTX组。尽管用细胞毒药物治疗的风湿病恶性肿瘤发生率增加，但药物本身的实际作用仍不清楚。

    4.3  与其他药物相互作用  （1）与阿霉素合用可增加心脏毒性。（2）与双胍类合用时可使降糖作用增加。（3）与皮质激素合用本品代谢减慢，12h后作用相反，使其血药浓度下降。（4）与巴比妥类、氯丙嗪、氯喹、三碘甲腺原胺酸合用时，可增加本品的活性和毒性。（5）与氯丙嗪、氯喹、三碘甲腺原胺酸合用时，可增加本品的药浓度。（6）与别嘌呤醇合用时，可增加骨髓的毒性。（7）与丁二酰胆碱、箭毒、碘化物合用时，可增加呼吸暂停和肌肉松弛的危险。

    总之，CTX适用于某些经常规治疗无效的严重的皮肤病患者，见效快、疗效可靠、经济实用，值得应用推广。

    【参考文献】

    1  Balow JE,Ausrin HA,Tsokos GC,et al.Lupus nephriris.Ann Intern Med,1987,108:79.

    2  Fahey JL,Aama G,Gale RP,et al.Immune interventions in disease（vcla conference）.Ann Inter Med,1989,108:257.

    3  唐政，徐伟人，李青，等.大剂量环磷酰胺静脉冲击治疗狼疮性肾炎.中华肾病杂志，1992，8：257.

    4  Mc Cune WJ,David F.Intravenous CTX therapy of severs systemic Lupus erythematosus.Rheum Dis Clin Noth Am,1989,15:455.

    5  Ausrin HA Ⅲ,Klippel JH,Balow JE,et al.Therapy of lupus nphritis:ontrolled traid of prednison and cytotoxic drug.N Engl J Med,1986,314:614.

    6  Bombardieri S,Hughes GRV,Bravo PD,et al.Cyclophosphamide in severe polymyositis［letter］.Lancet,1989,1:1138.

    7  Kaur S,Kanwar AJ,Dexamathason-Cyclophosphamide pulse therapy in permphigus.Int J Dermatol,1990,29:371.

    8  Bbalow JE,Boumpans DT,Fessler BJ,et al.Managerment of lupus nephritis.Kideney Int,1996,49（Suppl 53）:88.

    9  Klippel JH,Is aggressive therapy effedtive for lupus? Rheum Dis Clin North Am,1993,19:249.

    10  Scott DGL,Bacon PA.Intravenous cyclophosphea mide plus methylopredniolone in treatment of systemic rheumatoid vaseulitis.Am J Med,1984,76:377.

    11  Resnick AH,Esterly NB.Vaseulitis in children.Int J Dermatol,1985,24:139.

    12  Mc Cune WJ,Gollbus J,Zeldes W,et al.Clinical and immunp;pgoca;effects of monthly administration of IV-CTX in severe SLE.N Engl J Med,1988,318:1423.

    13  Balow JE,Austin HA,Tsokos GC,et al.Lupus nephriris.Ann Intern Med,1987,106:79.

    14  Fox DA,Mc Cune WJ.Immunosuppressive drug therapy of sustemic lupus erythematosus.Rheum Dis Clin North Am,1994,20:265.

    作者单位： 1 274700 山东郓城，郓城县人民医院

                          2 210000 江苏南京，南京铁路中心医院