重组人血小板生成素治疗肿瘤化疗后血小板减少的临床观察

恶性肿瘤化疗后，骨髓抑制是常见的不良反应。严重的骨髓抑制影响化疗的剂量强度，甚至终止化疗，影响疗效。临床上常采用集落刺激因子治疗化疗所致的白细胞减少，但对血小板(PLT)减少治疗手段有限，主要是输注血小板，但其价格昂贵，且可引起发热感染等反应，反复多次应用可产生抗PLT抗体，导致治疗无效。重组人血小板生成素(rhTPO)是治疗PLT减少的有效药物。国外已批准应用于化疗引起的血小板减少症，笔者采用自身对照交叉方法，观察rhTPO(特比澳，沈阳三生制药公司产品)用于治疗肿瘤化疗后血小板减少的疗效和安全性。现报告如下。

1资料与方法

1.1 一般资料：选取2011年1月~2013年6月，在我院接受化疗的38例患者，均经病理组织学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，男20例，女18例，年龄24～76岁，平均59岁，其中肺癌18例，乳腺癌10例，胃癌4例，食管癌3例，结直肠癌2例，恶性淋巴瘤1例。依据肿瘤类型选取不同方案化疗，预计患者生存期>3个月，KPS评分>80分，前次化疗周期后，4周内PLT自然恢复正常，需接受相同方案至少两周期以上，剂量调整不超过±10%，无严重的心肺功能障碍;无急性感染和活动性出血及血栓史;无妊娠或哺乳;血清尿素氮、肌酐、转氨酶和胆红素不大于正常上限的1.5倍。

1.2 治疗方法：38例患者随机分为两组，每组19例。治疗组在第2周期化疗前3天即开始皮下注射rhTPO,15 000 μ，1次/d;对照组在第2周期化疗结束后6～24 h内皮下注射rhTPO ，15 000 μ，1次/d，连用7 de，隔日检查血常规，如无效，则最多可延长到4 d;PLT计数>100×109/L或血小板计数绝对值升高≥50×109/L时停药。当血小板≤20×109/L或出现明显出现表现时，输注血小板。化疗后白细胞及中性粒细胞减少时可使粒细胞集落刺激因子，合并感染时，可使用抗生素，但不允许使用粒-单核细胞集落刺激因子及白细胞介素-11等。

1.3观察指标：治疗期间隔日查血常规;1周复查一次心电图、肝功能、肾功能、血凝血酶原时间(PT);活化的部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白原(FIB);随时记录异常症状和体征。不良反应按WHO不良反应及标准评估。

1.4疗效评估：化疗后血小板<50×109/L的持续天数，血小板恢复至≥75×109/L及≥100 ×109/L的时间;血小板降低的最低值和恢复最高值;Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度PLT减少的发生率及持续时间;血小板输注情况。

1.5统计学分析：采用SPSS13.0软件进行统计学分析，计量资料采用配对t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 治疗组和对照组PLT减少发生率和持续时间比较：由表1可见，治疗组Ⅱ度PLT减少的发生率(68.4%)明显高于对照组(31.6%，P<0.01);治疗组Ⅲ度及Ⅳ度PLT减少的发生率(23.7%及7.9%)明显低于对照组(47.4%及21.1%，P<0.05);治疗组Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 度PLT减少的持续时间均明显低于对照组(P<0.05)。

2.2 两组血小板相关指标动态变化的比较：化疗后，两组PLT最低值分别为(69.3±55 .6)×109/L和(51.6±35.7)×109/L，差异有统计学意义(P<0.01);PLT恢复的最高值分别为(258.7±124.5)和(243.3±116.7)×109/L，两组差异无统计学意义(P>0.05);PLT<50×109/L持续的天数治疗组较对照组缩短2.3 d，两组比较差异有统计学意义(P<0.01);血小板恢复至≥75×109/L及≥100×109/L所需天数治疗组比对照组分别缩短2.7 d和2 d、9 d，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。 2.3 血小板输注情况比较：治疗组输注3例次，4 μ;对照组输注8例次，11 μ;两组比较差异有统计学意义(P<0.05);两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 不良反应：应用rhTPO后仅4例患者出现发热，2例患者肌肉酸痛，头晕1例且症状轻微，予对症处理后症状未出现严重的心、肝、肾损害。治疗组与对照组PLT减少的发生率和持续时间比较(x〖TX-*3〗±s)

3讨论

化疗后骨髓抑制是肿瘤患者的主要死因之一，亦是化疗用药剂量受限的主要原因，影响治疗效果。对于骨髓抑制所致的血小板减少症，临床治疗手段有效。有研究表明rhTPO是目前科研及临床升高血小板作用最强药物[1]。 rhTPO通过与其特异性受体MP1结合，参与巨核细胞增殖分化、成熟并分裂形成有功能的血小板，同时rhTPO也作用于早期干细胞，扩大巨核系祖细胞池，促进肝细胞进入增殖周期[2]。国内外研究表明，rhTPO可降低肿瘤放化疗后血小板减少程度，缩短PLT减少的持续时间，且有良好的耐受性[3-4]。PLT一般在化疗后第6～14天降至最低点[5]，化疗后出现PLT降低应用rhTPO，其血小板增加的峰值出现在10～12 d左右[6-7]，因此，化疗后出现PLT减少使用rhTPO，其疗效一般，不能有效治疗血小板减少低谷。有研究表明，对于多周期化疗后出现PLT减少的患者，可在化疗前预防性应用rhTPO，可提高化疗后血小板最低值及缩短持续时间，减少出血风险[8]。本研究对化疗后血小板的38例患者采用自身对照交叉研究方法，结果显示化疗前后皮下注射rhTPO均可减轻化疗后血小板减少程度及持续时间;化疗前3 d预防性皮下注射rhTPO，可提高血小板降低的最低值，缩短血小板恢复时间，但在减少血小板输注量上差异无统计学意义。综上所述，rhTPO可明显刺激实体瘤患者化疗后血小板产生，加速血小板恢复。如化疗前预防性注射rhTPO则疗效更佳，应用rhTPO不良反应轻，安全性好，值得临床推广应用。

4参考文献

[1]郭代红,邢午宏,陈超,等.rhTPO 等四种升血小板药物临床应用评价及经济学评估[J]. 中国药物应用与监测,2010,7(1):12.

[2]Kuter DJ,Begley CG.Recombinant human thrombopoietin:basic biology and evaluatio n of clinical studies[J].Blood,2002,100(10):3457.

[3]Vadhan-Raj S.Recombinant human thrombopoietin in myelo-suppressive chemotherapy [J].Oncology (Williston Park)，2001，15(7 Suppl 8)：35.

[4]陈博,李涛,张军,等.重组人血小板生成素治疗同步放疗、化疗实体瘤患者血小板减少的临床疗效观察[J].癌症进展,2012,10(2):115.

[5]Nichol JL.Thrombopoietin levels after chemotherapy and in naturally occurring human diseases[J].Curr Opin Hematol,1998,5(3)：203.

[6]Kuter DJ,Begley CG.Recombinant human thrombopoietin:basic biology and evaluatio n of clinical studies[J].Blood,2002,100(10):3457.

[7]要国华，覃鹏飞，彭玉娜，等.重组人血小板生成素治疗肺癌患者同步放疗、化疗后血小板减少的临床观察[J].吉林医学,2013,34(15):1265.

[8]李秋文，叶明，肖文华，等.重组人血小板生成素可预防恶性肿瘤化疗后血小板减少[J ].南方医科大学学报,2012，32(7):1064.

[收稿日期：2013-08-25编校：李晓飞]