老年人晚期非小细胞肺癌的内科化疗进展

肺癌在许多国家是发病率最高的恶性肿瘤,2O10年美国肺癌新发病例达到222O00例,死亡者超过178000例[l∶.我国肺癌的发病率和死亡率也迅速增加,2005年与2000年相比,65岁以上肺癌患者人数持续增加.2007年关国监测流行病学数据库(SEER)数据提示,美国肺癌发病的中位年龄71岁,≥20.岁患者的比例已经增加到叼%2=由此看来,随着社会人口老龄化,不能手术的老年晚期肺癌患者比例在逐渐增大,其治疗状况值得关注.    一、老年肺癌的治疗现状    目前有多项研究能够肯定化疗在改善晚期非小细胞肺癌(n.n书mallcelllungcanccr,NsCIC)老年患者生存质量和提高生存期中的作用[24].有最新流行病学调查资料显示,各国老年晚期NsCLC患者接受治疗的比例不一,最近的一项回顾性研究发现,在1371例晚期NSCLC患者巾,55岁以下的有78%接受了化疗,"~7.岁的只有ù5%接受化疔,邛岁以上的只有19.%接受包括化疗在内的治疗[61.希腊一项研究中有30%~硐%的肺癌患者)20.岁,与非老年肺癌患者相比,其疚病进展时问以及治疗缓解率差异无统计学意义[7∶.国内虽尚无大规模老年肺癌忠者化疔数据,但有临床数据显示,老年肺癌患者接受化疗的比例远远低于国外数据,并且由于受到经济、家庭等诸多医疗之外的多种囚素影响,实际治疗现状更不容乐观.    二、老年NSCLC化疗的影响因素    人们长时问持有一种观念,老年人的肿瘤侵袭性低,对治疗耐受性差,因而常常被排除在临床试验之外,接受着未经检验过的或是不适当的治疗.国外已有大型临床试验证明,20.岁以~下和20.岁以下的肺癌患者,化疗疗效和生存期差舁无统计学意义[:’`意大利的一项前瞻性研究也得出相同的结果「10·1∷这些研究结果提示,年龄并不是主要问题,患者的功能状态(")才是能否接受化疔的重要依据.对于老年晚期NsCLC患者,"评分0~1分,可以不考虑年龄因素而选择与非老年患者相同的两药联合方案;PS评分2分,应慎重选择权衡利弊;PS评分3~4分,则根本不能从化疗中获益.    三、一线化疗    1.单药化疗:作为20.04年美国临床肿瘤学会(AmeIIcanSolid3tlfCh"cdO11colog】,ASCO)会议推荐用药,重酒石酸长春瑞滨被广泛应用:在一个关键性的III期临床实验中(ELVIS):J61例≥20.岁的初次化疗患者随机接受重酒石酸长春瑞滨(30m酽亻静脉滴注,第1、8天,每3周重复)治疗,化疗组患者客观有效率为20.%,相比对照组差异有统计学意义(P=0∞),治疗组中位生存期夕周,对照组21周(P=004),1年生存率分别为12.%和14%(P=0∞),化疗组的生存质量评分及药物耐受忤好:C剐llcIIlll等"的研究证实,即使在">2分的老年NSCLC患者单药冂服重酒石酸长春瑞滨也具有效性和安全性.吉西他滨是用于治疗NSCLC应用最广泛的药物之一,显示出优越的前景及良好的耐受性c在一项对>"岁患者进行的吉西他滨化疔报告中,41%的患者获得部分缓解,其药物毒性可预测可接受,但当增加药物剂量(1~,00m酽m2第1、8天,每3周一次)后,其疗效和生存期与每周疔法相比(720.~800m酽1112,每周一次)并未见明屁提高"∶.紫杉类(紫杉醇和多两紫杉醇)在晚期NSCIC治疗屮显示出良好的活性及耐受性.一项182例患者人组的III期试验显示,多两紫杉醇(60m,何3周一次)治疗老年晚期NSCLC,多两紫杉醇组与重酒石酸长春瑞滨组患者的屮位生存期分别为143个月和99个月,两者差异无统计I意义(P=0138)∶16.`与重酒石酸长眷瑞滨相比,多西紫杉醇提高了近期疗效(分别为"7%、99%,P=0019)和无疾病进展生存期(分别为55和31个月,P(0001);多西紫杉醇较重酒石酸长春瑞滨治疗会发生更多的3度及4度中性粒细胞减少(分别为匝9%、(19)2%,P=0∞1),对于新一代药物培美曲塞,冂前尚无钊对老年NSCLC患者羊药治疗的相关临床试验资料.以上结果提示,老年晚期NSCLC治疗中,第=代化疗药物的单药治疗显示出良好的临床疗效,其不良反应可接受;且单药每周疗法与3周疗法的近期疗效和生存期无统计学差异.可作为老年晚期NSCLC患者的有效选择.但多种单药之问,尚缺之大样本、多巾心临床随机对照研究.    2非铂类联合化疔:一项大型III期随机研究共有(19)8例老年N°CLC患者人组,随机接受申药重洒石酸长春瑞滨、单药吉西他滨、重酒石酸ê春瑞滨+吉西他滨联合化疗,巾位年龄"岁,夕5例(39%)≥岁II联合化疗与单药化疗相比,在疾病进展期、生存期和生存质量方面均未显示出优势:17∶.重酒石酸长春瑞滨组、吉西他滨组及联合化疗组的中位生存期分别为36周、28周和30周;1年生存率分别为38%、20.%和20.%=尽管3组患者的生存质量相似,但联合方案组的n|液学及非JnL液学毒性均比两个羊药治疗组多见:可见,单药重酒石酸长春瑞滨及ilf两他滨化疗是老年NSCLC患耆合理有效的治疗选择∴近午来美国临床肿瘤学会治疗指南也推荐单药化疗作为老年晚期N°CIC的标准治疗手段:对于非铂联合方案在老年晚期NsCLC患者中的疗效,一项120例20.岁以下IIIb~IV期NsCLC者III期临床试验表明,联合化疔组1年△存率增加臣临床症状改善II∶捉示对于老年晚期NSCLC患者非钔联合方案可以选择,但需注意药物毒性反应,尤共是血液学毒性反应叠加.    3含铂联合化疔:以顺铂为基础的化疔方案是对晚期NSCIC忠者的标准治疗119.顺铂具有显著的血液学和非浒l液学毒性(如肾毒性、耳毒性及神经毒性)∶时于老年患者来说,肌酐清除率降低和顺铂的肾排泄下降,使顺铂的潜在毒性增加,合并症和体能状况欠佳使相当多的患者被排除在顺铂安全用药范围之外,囚此至今尚无大样本对老年患者的III期前瞻性研究.但儿项网顾性研究分析发现老年患者使用顺钔联合化疗与非老年患者相比,其有效率、生存期相同,生存质量无明显下降:70岁以下与20.岁以上组,联合顺铂化疗有效率和生存期差异无统计学意义s,但4度白细胞减少在/O岁以上人群中更高(42%比17%)=近期日本一项II期临床研究比较r每周多西他赛联合顺钅H(DP)方案对照弟药多西他赛(D)治疗老年NSCIC的疗效和不良反应20.、276例忠者随机接受DP方案,第1、8、15天,每4月一次)和单药D方案(多LlLl他赛∞m酽lll,第1天,每3周一次)的治疗,两组中位生存时问分别为133m和173m,囚未达到预期设汁|ni提前终止研究∴说明老年NsblLC患者选择顺铂联合化疗应持谁慎态度:与顺铂相比,卡铂的呕吐、肾毒性、神经毒性较低,最I刂能成为顺铂为基础化疔的替代药物.但卡铂的骨髓毒性可能吏为突出,尤其在联合其他其有骨髓毒性药物时更明显.而低剂量卡铂联合古西他滨可获得375%的客观有效率,屮位Ji存期为90个月,不良反应刂耐受:卡铂联合紫杉醇方案经减少剂景或调整给药时问后结果存在变化,有效率16%~ll,%,中位牛存期71个月至113个月21.22.在铂类为某础的联合化疔方案中,为减少毒忤反应n∫减少用药剂号或调整用药方法,治疗仍然有效,日可耐受.在一项随机临床II期研究中,每月使用紫杉醇联合下铂方案标准紫杉醇联合卡铂方案在老年N°C°C患者中RR值分别为55%和53%,中位无疾病进展时闸(pr.grcsJon11.ee汕r说ml,PFS)分别为60个月和56个月[23∷两组比较差异无统计学意义;但每周方案组3度以上粒细胞减少和外周神经病变发±L率均低于标准方案组(分别为41%弓88%、0%LJ·~b%),差畀有统计学意义.这一结果提示,每周使用紫杉醇联合卡铂方案可能更适用于老年晚期NSCII)患者.最新的一项对于20.岁以匚老年晚期NsCLC患者的III期临床研究中:24∶,试验组接受紫杉醇20.m酽矿(第1、8、15天)联合卡铂(曲线下甬T积为6)化疗,每4周重复一次,对照组接受吉西他滨l150m酽n12或长春瑞滨30m酽亻,第1、8天化疗,每3周重复一次?两组疾病控制率分别为臼6%和564%,中位P?S分别为61个月和30个月,中位生存时问分别为103个月和62个月,两组比较均有统计学差异p由此看出,含铂联合治疗方案对于老年NsCLC患者具有一定的可行性`其巾卡铂略优于顺铂,彐~紫杉醇联合下铂每月方案是日前老年晚期NSCLC患者的最新、最优化疗方案c但付于国内老年患者来说,还缺乏大样本临床研究数据支持.    四、二线化疗大量前瞻性和回顾性研究证明,≥20.岁老年晚期NSCLC患者可从细胞毒性药物的一线化疗中获益,且毒性可以耐受:然而很少有文献报道该群体接受细胞毒性药物二线治疗的疗效和安全性的前瞻性研究:一项大规模二线治疗晚期NSCLC患者的III期试验的回顾性分析中,≥20.岁占15%(86例),39例接受多西紫杉醇(75m酽亻,每3周一次),叼例接受培美曲赛(5OOm酽n12,每3周一次)治疔,中位生存期分别为77个月和95个月,丨nj培美曲赛(2"例)和多西紫杉醇(2(19)例)组年轻患者则分别为80个月和78个月0,说明老年组与年轻组之间在生存期上无统计学差舁;有数据表明,两个年龄组的疗效、预后和不良反应也均无统计学差畀,培关曲寒的不良反应比多两紫杉醇轻r说明对于器官功能状况较好的老年晚期NSCIC患者可以采用工线治疗,共中培美曲塞是较好的选择.    五、维持治疗目前,尚无针Ryl老年NSCLC患者的维持治疗研究.C△clelh等:26∶报道的一项随机、双后、安慰剂对照的III期临床研究中,539例IIIllIV期l非鳞癌患者人组,经培美曲塞联合顺铂方案诱导化疗4个周期,病情稳定患者按2.1随机分为培美曲塞组和安慰剂+最佳支持治疗组,老年组巾位PFS为64个月,安慰剂纽30个月(P=0OO041),3舛度血液学毒性21%,高于非老年组(7%)26∶,说明培美曲塞联合顺铂诱导治疗后培美曲塞继续维持治疗对体力状态良好的老年患者有效,虽然血液学毒性高干非老午纽,但可控制,这与既往培美曲塞治疔老年非鳞癌患者的安全性资料一致.老年NSCLC群体的化疗因受种种年龄相关囚素的影响而变得复杂,临床医师也囚担心发牛不可接受的不良反应丨?对干老年患者化疗的认识有所偏倚:现有的多数资料是临床试验的回顾性研究为基础,简单地把这些分析得出的结果推断至老年肺癌患者的一般人群是很危险的.近年来临床肿瘤学家逐渐丌展了多项专门钅丨对老年晚期肺癌患者的临床研究,但仍缺乏前瞻性、多中心、随机、大样本、多化疗方案的比较研究.    参考文献    1.Koumarianou A,Fountzilas G,Kosmidis P. Non small cell lung cancer in the elderly:clinico-pathologic,management and outcome characteristics in comparison to younger patients[J].Journal of Chemotherapy,2009.573-583.    2.Altundag O,Stewart D J,Fossella FV. Many patients 80 years and older with advance non-small lung cancer (NSCLC) can tolerate chemotherapy[J].JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY,2007.141-146.    3.Hainsworth JD,Spigel DR,Farley C. Weekly docetaxel versus docetaxel/gemcitabine in the treatment of elderly or poor performance status patients with advanced nonsmall cell lung cancer:a randomized phase 3 trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network[J].Cancer,2007.2027-2034.    4.Davidoff AJ,Tang M,Seal B. Chemotherapy and survival benefit in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2010.2191-2197.    5.Chrischilles EA,Pendergast JF,Kahn KL. Adverse events among the elderly receiving chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2010.620-627.    6.Pallis AG,Karampeazis A,Vamvakas L. Efficacy and treatment tolerance in older patients with NSCLC:a meta-analysis of five phase Ⅲ randomized trials conducted by the Hellenic Oncology Research Group[J].Annals of Oncology,2011.2448-2455.   7. Langer CJ,Manola J,Bernado P. Cisplatin-based therapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer:implications of Eastern Cooperative Oncology Group 5592,a randomized trial[J].Journal of the National Cancer Institute,2002.173-181.    8.Langer CJ,Vangel J,Schiller DP. Age-specific subanalysis of ECOG 1594:fit elderly patients (70-80 yrs) with NSCLC do as well as younger patients(《70)[J].Proceedings of the American Society of Clinical Oncology,2003.639.    9.Gridelli C,Perrone F,Gallo C. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer:the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase Ⅲ randomized trial[J].Journal of the National Cancer Institute,2003.362-372.