重组人血管内皮抑制素联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌

以化疗为主的综合治疗是晚期胃癌的主要治疗方法。联合化疗以5_氟尿嚓陡(5-Fu为基础，目前尚无公认标准化疗方案。草酸铂为主的FOLFOX4方案对胃癌有效率较高，生存期为7-11月，并不理想。近年来靶向治疗药物的出现，使晚期胃癌的治疗出现了新的希望。重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)是我国学者自主创新研发的靶向治疗药物，自2006年7月--2011年3月，本研究评估了以恩度联合FOLFOX4方案治疗晚期胃癌的有效性及安全性，现总结如下:

1资料与方法

1.1一般资料将2006年7月一2011年3月本院收治的胃癌患者32例纳人观察，其中男19例，女13例，年龄24}73岁，中位年龄54岁，PS:O}-2分，转移部位:肝15例，肺10例，淋巴结14例，卵巢2例，腹腔6例，骨2例。既往治疗:23例初治，9例复治。纳入标准:①年龄18-}75岁;②东部肿瘤协作组(ECOG>身体状况评分((PS)0}-2分;③经病理学和/或细胞学证实为班/N期的胃癌;④至少有1个可测量的病灶(普通CT或MRI扫描)20 mm,螺旋CT扫描直径)10 mm者);⑤无主要器官的功能障碍，血常规、肝、肾功能及心脏功能基本正常。白细胞计数妻4.O O 10y/L、中性粒细胞计数妻1.5 X 100/L、血小板计数)100X10y/L、血红蛋白)95 g/I_，血清胆红素镇l.5倍正常值的上限、谷丙转氨酶和谷草转氨酶毛2倍正常值的上限、血肌配毛1.5 mg/d工;⑥预计生存期超过3个月;⑦签署化疗同意书。

1.2治疗方法恩度(烟台麦得津生物工程股份有限公司生产)7.5 mg/mZ dl一7，草酸铂(I_-OHP)85 mg/m}，静滴2 h,dl;醛氢叶酸(CF)200 mg/mz,dl,d2;5-Fu 400 mg/m2，静推，dl,d2;5-Fu 600 mg/m'-，静滴22 h,dl,d2。每2周重复。

1.3疗效评定所有患者评定标准按RECIST实体瘤客观疗效标准。评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)的患者还需经过4周后的疗效确认。以CR}PR计算有效率(OR>。疗效确认后每2个月随访一次，并进行相应检查。毒副反应评定按WHO标准。

1.4统计方法统计分析应用SPSS 10.0软件，有效率、毒副反应以百分比统计，以kaplan-Meier分析总体生存。

2结果

2.1临床疗效32例中31例可评估疗效，CR为6.5%,PR为48.4%,SD为35.5%,PD为9.8%,OR为54.8%，其中既往治疗者PR为33.3%，初治者PR为63.6%。中位无进展生存期(PFS>为7.4个月，中位生存期(OS>为13个月，1年、3年生存率分别为51.6%、16.1%。

2.2不良反应32例可评估不良反应，主要为中性粒细胞减少<69.7%)，恶心/呕吐(56.2%)，神经毒性(69.700),以1-}-2级为主。3}-4级的不良反应主要为:神经毒性16.100,白细胞下降9.4%，血小板下降6.3%，恶心、呕吐12.5%，腹泻3.1%,豁膜炎12.5%，具体见表

3讨论

在我国胃癌发病率高，早诊率、手术切除率及5年生存率低，研究报道75%的胃癌在诊断时因进展而无法切除，其中手术切除者复发率为70%-80%，在行根治切除术的患者中，约有20%一30%复发。对于复发或转移的患者以化疗为主的综合治疗有着重要意义，与最佳支持治疗相比，联合化疗能延长生存期r}，但目前尚无公认的标准化疗方案。对于晚期胃癌患者，联合以5-Fu为主化疗方案有效率低(X2000)，缓解期短，很少超过<}月}6.。应用FOLFOX方案(奥沙利铂联合5-Fu/LV)治疗晚期胃癌的报道较多，有效率在25%^-5800，中位生存期为7-11月，并不理想.0 20世纪70年代，Folkman教授首先提出肿瘤生长依赖于新生血管生成的观点，并发现血管生成在恶性肿瘤侵袭和转移中占有重要地位，奠定了抑制肿瘤生长的理论基础，从此成为研究热点。肿瘤生长和转移依赖新生血管的生成，肿瘤血管生成是一多因素、多步骤的复杂过程，受多种细胞因子、生长因子及其受体的调控，抗肿瘤新生血管治疗是肿瘤靶向治疗的一个重要领域。恩度是我国自主研发的重组人血管内皮抑制素，由184个氨基酸构成，位于胶原蛋白X珊的竣基末端非胶原区内，主要由R片层与基环组成，其分子折叠成球形结构，有2个a螺旋，相对分子质量为20 kD。

研究表明，恩度能特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞的迁移，同时诱导其凋亡，从而发挥抗血管生成作用;另外还可以调节肿瘤细胞表面VEUF的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。基于上述理论基础与研究，我们以恩度联合FO工一FOX4方案治疗了32例晚期胃癌患者，在31例可评价疗效患者中，OR54.8 0 o}CR6.5 0 o}PR48.400，中位PFS为7.4个月，中位OS为13个月，1年、3年生存率分别为51.600,16.100，与文献报道相比，似乎较理想，当然，我们的样本太小，可能存在偏差。研究结果显示，与经治者相比，本方案对初治者有效率为PR63.6 0 o(复治者PR33.3.0 o)o治疗中的剂量限制性毒性主要为神经毒性，发生率为69.7%其中1-}-2级为53.100,3级为15.6%神经毒性主要与草酸铂有关，神经毒性主要发生在治疗周期数较多的患者，3级以上神经毒性主要发生在第8个周期化疗后，这与草酸铂剂量累积有关。

有1例69岁的胃癌伴肝转移男性患者，在应用恩度时发生胸闷，心电图示心肌缺血，停药后好转，恩度是否会致心肌缺血，值得在今后治疗中进一步观察。其余副反应轻微，均未观察到恩度增加化疗的不良反应事件，与文献报道一致。因此，重组人血管内皮抑制素联合FOLFOX4方案对晚期胃癌有效，不良反应可耐受，值得进一步研究。

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