联合检测肿瘤标志物在卵巢肿瘤诊断中的应用

卵巢肿瘤是女性生殖器官常见肿瘤之一，由于早期诊断困难而使其致死率高居女性生殖道肿瘤之首[1]，其中一个很重要的原因是在肿瘤的早期，单一检测的灵敏度均不够高，经常耽误早期发现。因此如何利用肿瘤标志物如癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原125(CA125)、人绒毛膜促性腺激素(βHCG)联合检测提高卵巢肿瘤检测的准确度是一个极有意义的研究课题。

1　资料与方法

1.1　一般资料　收集2011年8月至2013年8月在本院就诊的女性患者经B超、CT、内镜和术后病理检查证实为恶性卵巢肿瘤组106例，平均年龄54岁。其中浆液性癌48 例，黏液性癌39例，宫颈癌13例，子宫内膜癌4 例，绒毛膜癌1 例，恶性滋养细胞癌1例;良性卵巢囊肿组184例，平均年龄50岁。包括卵巢良性肿瘤98 例，子宫肌瘤50 例，子宫内膜异位症32例，葡萄胎4 例;健康对照组是随机抽取本院健康体检者50例，平均年龄49岁。各组年龄及一般资料比较差异无统计学意义(p>0.05)。

1.2　仪器与试剂　德国生产的索灵LIASON 化学发光免疫分析仪。所有试剂及定标液均为索灵LIASON 公司提供，质控为BIORAD 质控液。采用化学发光技术原理严格按照试剂及仪器说明书操作。

1.3　方法

1.3.1　标本采集　空腹采集静脉血4 mL，室温静置30 min，3000r/min，离心5min分离血清，4h内检测。

1.3.2　阳性判断方法　根据检测实验室确立的各项检测正常值，样本检测值超过正常值上限为阳性，低于正常值上限为阴 ·724· 国际检验医学杂志2014年3月第35卷第6期　IntJLabMed，March2014，Vol.35，No.6性。本实验室参考范围定为CEA<10.0 ng/mL，AFP<10.9IU/mL，CA199 < 37 U/mL，CA125 ≤ 35 U/mL，βHCG<3.0IU/L。

1.4　统计学处理　用SPSS10.0软件包进行统计学分析，测值以狓±狊表示，采用狋检验和χ 2 检验，p<0.05表示差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1　各组血清CEA、AFP、CA199、CA125、βHCG 检测水平　恶性卵巢肿瘤组血清CEA、AFP 、CA199、CA125、βHCG单项检测水平明显高于良性卵巢肿瘤组和健康对照组，差异有统计学意义(p<0.01)。见表1。

表1　　

恶性卵巢肿瘤组106 9.84±7.42 10.49±9.87 84.43±40.54 286.72±170.38 1.98±0.76

良性卵巢肿瘤组184 3.76±1.35 7.42±6.53 34.52±19.88 36.88±18.64 0.56±0.81

健康对照组50 2.85±1.34 6.39±4.16 15.76±11.32 17.25±11.43 0.24±0.21　　 

：p<0.01，与其他两组比较。

2.2　各组肿瘤标志物阳性率比较　恶性卵巢肿瘤组单项血清肿瘤标志物阳性率由高到低分别是CA125(73.58%)、CA199(32.08%)、CEA(10.38%)、AFP(8.49%)、βHCG(6.60%)，5项联合检测为90.57%;良性卵巢肿瘤组单项血清标志物阳性率由高到低分别是CA125(9.24%)、CA199(6.59%)、βHCG(2.72%)、CEA(1.63%)、AFP(1.09%)，5 项联检为15.22%。五项联合检测阳性率明显高于单项检测，差异有统计学意义(p<0.05)。见表2。

表2　　肿瘤标志物单项检测与联合检测阳性率比较

CEA 11(10.38) 3(1.63)

AFP 9(8.49) 2(1.09)

CA199 34(32.08) 12(6.52)

CA125 78(73.58) 17(9.24) 

β-HCG 7(6.60) 5(2.72)

CEA+ AFP+CA199+

CA125+βHCG96(90.57) 28(15.22)　　

 ：p<0.05，与五项联合检测比较。

2.3　肿瘤标志物单项检测及联合检测比较　见表3。

表3　肿瘤标志物单项检测及联合检测比较

CEA 10.38 98.72 71.18

AFP 8.49 99.15 70.88

CA199 32.08 94.44 75.00

CA125 73.58 91.88 86.18 

β-HCG 6.60 98.29 69.12

CEA+AFP+CA199+

CA125+β

HCG 90.57 86.75 88.24　　

 ：p<0.05，与5项联合检测比较。

3　讨　　论

卵巢位于盆腔深部，通过常规体检很难查出卵巢早期疾病，而且卵巢肿瘤早期无典型症状，其发生、发展较为隐匿，临床上80%的卵巢癌患者获得诊断时已是中晚期[2]。晚期卵巢癌5年生存率仅为25% ～30%[3]，而各单项诊断指标在敏感度、特异度方面受到一定限制。因此，对女性恶性卵巢肿瘤进行早期诊断，是提高女性患者治愈率和降低病死率的关键。目前，早期卵巢肿瘤检查的方法主要集中在肿瘤标志物的测定和超声、CT 检查等。CA125是现今研究与应用最多的妇科肿瘤标记物。CA125水平的高低取决于2 个因素：(1)肿瘤产生抗原的量;(2)病灶的体积。90%以上的晚期卵巢癌CA125升高，而早期卵巢癌CA125 升高<50%。但CA125 升高对卵巢癌来说并不具有特异度。慢性盆腔炎症，子宫内膜异位症、盆腹腔结核和某些消化道肿瘤等亦可导致CA125 升高。此外，第1 次升高与出现明显病灶之间可有3～9个月，甚至1～2 年[4];从本实验数据可以看出，CA125在单项检测中的阳性率最高，但不能排除以上因素;AFP 是由胚胎的卵黄囊及不成熟肝细胞合成的一种血清糖蛋白，目前广泛用于原发性肝癌的诊断，它用于妇科疾病时，可作为卵巢胚胎性肿瘤如内胚窦瘤、胚胎癌的肿瘤标志物;CA199属于糖类蛋白抗原，对检测黏液性卵巢癌和透明细胞癌有较高的敏感度。部分卵巢良性肿瘤也会增高; βHCG 是一个特异的标志物，卵巢原发性绒癌可分泌βHCG，葡萄胎患者血清βHCG 的动态变化与肿瘤病情的好转和恶化是一致的，临床完全缓解的患者其血清βHCG 值轻度升高也预示肿瘤的残存和复发;CEA 是一种非特异性的肿瘤标志物，它在卵巢粘液性肿瘤疾病中敏感度高。其与CA125的联合检测能提高卵巢癌的阳性检出率，对诊断及复发有一定意义[57]。目前对卵巢恶性肿瘤诊断有重要临床价值的肿瘤标志物如CA125、CA199、CEA、βHCG、AFP 等，仅是一些肿瘤相关抗原而非肿瘤特异性抗原。一种肿瘤可以出现多种肿瘤标志物，联合检测多种肿瘤标志物能大大提高诊断效率[810]。从实验数据表1可以看出，恶性卵巢肿瘤组中血清CA125、CA199、CEA、βHCG、AFP水平均明显高于良性卵巢肿瘤组及健康对照组，差异有统计学意义(p<0.01)，与以上各标志物的临床应用相符合。从实验数据表2可知，恶性卵巢肿瘤组单项血清标志物阳性率由高到低分别是CA125(73.58%)、CA199(32.08%)、CEA(10.38%)、AFP(8.49%)、βHCG(6.60%)，5 项联检为90.57%。五项联合检测与单项检测相比，阳性检出率明显提高，分别大于各单项标志物的检出率，差异有统计学意义(p<0.05)。与Yurkovetsky 等[11]，Rocconi等[12]报道一致。以上实验数据统计资料表明，联合检测血清CA125、CA199、CEA、βHCG、AFP可以大大提高对恶性卵巢肿瘤的敏感度和准确度，同时对恶性卵巢肿瘤的诊断，鉴别诊断具有重要的临床意义。因此，联合检测CA125、CA199、CEA、βHCG、AFP比单项检测肿瘤标志物更有意义。随着诊断技术的不断发展，近几年通过各种分子生物学方法发现新的血清肿瘤标志物，如载脂蛋白A1、B7H4 等，但还没有被临床广泛接受[13]。今后对卵巢恶性肿瘤早期诊断的研究大致集中在寻找特异度、灵敏度高的肿瘤标志物及联合多种检测方法对高危人群筛查，通过对肿瘤标志物的联合检测，提高肿瘤的检出率，协助早期诊断、早期治疗，进而提高患者的生存率。

参考文献

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(收稿日期：20131120)