替莫唑胺联合放疗在恶性胶质瘤患者中的治疗应用

恶性胶质瘤是临床上最常见的原发性脑肿瘤,约占颅内所有肿瘤发病率的40%~50%。由于胶质瘤呈恶性浸润性生长,且多生长在脑重要结构,不仅手术难以全切,而且手术切除后易复发[1-2]。手术联合放疗和化疗是标准的治疗方法,但是多数患者预后不佳,生存时间不长。通过在术后采用合理的放疗、化疗以及其他综合治疗,肿瘤的生长可以得到有效的控制,延缓复发,较好地改善患者的病情。替莫唑胺(TMZ)是—种新型烷化剂类化疗药物,具有易透过血脑屏障、服用方法简便、有效率高、不良反应小的特点,为治疗恶性脑胶质瘤带来了突破[3]。回顾分析本院20O8年1月至2O11年6月间收治的52例行恶性胶质瘤切除手术后患者的临床病历资料,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年1月至2011年6月本院收治的术后恶性胶质瘤患者52例,随机分为两组,观察组26例,替莫唑胺化疗联合精确放疗,男16例,女10例;年龄20~75岁,平均(52.4±3.1)岁;Ⅳ级多形性胶质母细胞瘤8例,Ⅲ级间变性星形细胞瘤10例,Ⅳ级间变性星形细胞瘤8例。对照组26例,单纯采用精确放疗,男17例,女9例;年龄2O~74岁,平均(51.3±3.5)岁;Ⅳ级多形性胶质母细胞瘤7例,Ⅲ级间变性星形细胞瘤12例,Ⅳ级间变性星形细胞瘤7例。所有患者本次治疗前后均未接受过其他放、化疗,Karnofsky生活质量评分(KPS)≥6O分,女性患者非妊娠期或哺乳期,治疗前心电图、血常规、肝肾功能等检查基本正常。两组患者的一般情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均接受了手术治疗,在保留重要神经功能的基础上,最大限度的切除肿瘤。术后2~4周开始接受放化疗,采用三维适形放疗(39CRT)或适形调强放疗(IMRT)技术。以2mm的扫描层厚行CT连续增强扫描,获得的影像资料传人放疗计划系统。临床肿瘤靶区(GTV)参照磁共振(MRI)上显示的残存病灶勾画,CTV为GTV或/和术腔边缘外扩2~2.125px,部分病例包括周边水肿带,CTV外放0.3~0.125px为计划靶区(PTV),要求保证95%的处方剂量包全PTV,每次剂量2Gy,每天l次,每周进行5天。CTV的照射剂量达到50Gy后缩野至GTV外放25px,推量至60GY。对照组单纯采用放射治疗,观察组行上述放疗的基础上同时行TMZ化疗。在放射治疔期间口服TMZ75mg·(m2)1·dl同步化学治疗,放射治疗结束后4周,开始进行4~6个周期的辅助化学治疗,口服TMZ150mg/m2,连续5 d,每28天为1个周期。两组患者在治疗过程中根据情况给予地塞米松减轻脑水胂,口服抗癫痫药物预防或控制癫痫发作。每周行血常规和血液生化检查1次,判断药物不良反应。

1.2.2 疗效评价标准 根据RESICT标准进行疗效评价,完全缓解(CR):可见病变完全消失超过迮周;部分缓解(PR):肿瘤体积缩小50%以上;稳定(SD):肿瘤体积增大小于25%或缩小小于50%;进展(PD):出现新病变或一个或多个病变增大25%以上[4-5]。

1.2.3 不良反应评价标准按照NCI CTC毒性评价标准进行不良反应评价,0级:正常;1级:轻度;2级:中度;3级:重度;迮级:威胁生命或不能活动。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行分析,计量资料以x士s表示,采用t检验,计数资料采用x2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 

本研究显示,两组CR、PR、NC、PD的比例差异无统汁学意义(P>0.05),见表1。观察组1、2、3年生存率分别为88.5%、65.4%、38.5%,中位复发时间为(21.6±9.2)个月。对照组1、2、3年生存率分别为73.1%、34.6%、15.3%,中位复发时间为(14.9±8.8)个月。对两组数据进行统计学分析,两组1年生存率的差异无统计学意义(P>0.05),两组2、3年生存率,中位复发时间的差异有统计学意义(P<0.05),见表2。比较两组患者不良反应情况,两组2级呕吐、白细胞1级减少、白细胞2级减少、2级头痛、癫痫发作、2级智力下降的比例差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

3 讨论

胶质瘤恶性程度高,呈浸润性生长,周围水肿明显,与周围脑组织分界不明显。由于脑部各功能区都很重要,为了保有功能不能多切,特别是脑干部位以及脑深部肿瘤行手术切除难度更高,因此恶性脑胶质瘤难以切干净,术后放疗通常是必要的,单纯术后放疗治疗效果差,术后复发率高。恶性胶质瘤的标准治疗方案主要是手术及术后放疗加化疗。放射治疗可诱导肿瘤细胞变性坏死与凋亡[4],加化疗可以有效提高生存率。

TMZ是一种新型的口服二代烷化剂-咪唑四嗪类衍生物[7],用于治疗原发性和复发性的恶性胶质瘤都拥有明显的疗效。TMZ在酸性条件下稳定,在生理pH值下经过非酶转化为活性产物5-(3-甲基)-1-三氮烯-1咪唑基-4氨甲酰(MTIC)[8-9]。TMZ的口服生物利用度近100%,可以通过血脑屏障,中枢神经系统的药物浓度几乎为血浆浓度的40%[10]。联合放化疗可以利用TMZ放疗获得增敏性,而且还可以利用放疗本身对细胞的杀伤作用以及TMZ代谢产物所具有的细胞毒性。为了充分发挥TMZ拥有的放疗增敏性,可以在放疗前1~2小时口服TMZ,与放疗同步发挥作用。通过利用两种疗法的协同效应,可以实现减少勹TMZ的使用剂量而不降低治疗效果[11]。肿瘤细胞的耐药性可以随着长期小剂量TMZ持续给药而降低。因为胶质瘤具有侵袭性的特点,对于低级别胶质瘤术后残留或小体积复发情况的治疗主要采用伽马刀联合TMZ治疗方法[12]。而发生肿瘤延伸以及瘤细胞播散的高级别胶质瘤周围组织浸润的情况时,精确放疗联合TMZ化疗或TMZ多药联合化疗为首选治疗方法,因为高级别胶质瘤周围组织浸润使用影像学常常难以确定,采用活检也难以探明,所以不推荐采用术后复发率依旧比较高的单次大剂量立体定向放射外科治疗方法。本研究结果显示,治疗结束1个月后两组患者复查增强CT,两组之间的CR、PR、NC、PD的比例差异无统计学意义(P>0.05)。比较两组患者术后生存率,发现观察组与对照组的1年生存率差异不具有显著性,而2、3年生存率均高于对照组,差异有统计学意义。可见,手术结束后长期小剂量口服TMZ可以有效抑制肿瘤细胞,延长患者长期生存率。有文献报道,单纯术后放疗的疗效水平较低,中位生存期在9~12个月[13],与本文对照组情况基本一致,2、3年生存率偏低。观察组与对照组中位复发时间分别为(21.6±9.2)个月和(14.9±8.8)个月,观察组中位复发时间显著晚于对照组。说明TMZ联合精确放疗疗效较好,同时该疗法也为进一步提高长期生存率奠定了坚实的基础。Motomura等[11]报道,TMZ联合精确放疗具有协同作用以及良好的耐受性。本研究观察组2级呕吐、白细胞1级减少、白细胞2级减少、2级头痛例数稍微高于对照组,例数比例差异不具有显著性,可见TMZ联合精确放疗并没有加重不良反应。恶心、呕吐和乏力是患者常见的不良反应,主要发生在每个周期第1天服药的时候,大部分患者能够在连续用药两天后耐受用药,而且多数在症状对应处理后可缓解,不影响治疗进行。作为烷化剂的TMZ,骨髓抑制是其主要的副作用[15].本研究中出现白细胞下降的患者,观察组有10例,占38,5%,对照组有8例,占30.8%,通过G CSF治疗以及减少TMz用量后患者可快速恢复。说明TMZ不良反应小,骨髓抑制不会出现蓄积现象,安全性较高。从两组发生放射性脑损伤患者的例数来看,TMZ与放疗向期应用未出现明显加重放射性脑损伤的现象。

综上所述,TMZ联合放疗以及随后的4~6个周期的辅助化学治疗对恶性胶质瘤的治疗效果比单纯的放疗更为有效,大部分患者可以耐受持续用药,耐受性良好。TMZ联合放疗治疗恶性胶质瘤疗效明显,不良反应无明显增加,显著提高患者长期的生存率,值得临床推广应用。

参考文献

[1]齐洪武,程建业.16例恶性脑胶质瘤术后替莫唑胺联合放疗临床分析[J].实用医院临床杂志,2011,(01):93-94.

[2]庞军,陈浩涛,陈燕.伽玛刀分次治疗大于75px直径脑胶质瘤疗效分析[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2010,(02):100-102.

[3]赵帆,季海峰,冒杰.放疗联合替莫唑胺同步治疗恶性胶质瘤的疗效观察[J].南京医科大学学报(自然科学版),2010,(09):1346-1348.

[4]李方明,田增民,聂青.恶性脑胶质瘤TMZ联合同步放疗临床疗效探讨[J].中国肿瘤临床,2009,(13):721-724.

[5]余杰,王旸,张森.替莫唑胺联合精确放疗治疗术后脑恶性胶质瘤临床观察[J].中国实用神经疾病杂志,2011,(05):75-76.

[6]韦良鹏.三维适形放疗联合替莫唑胺治疗恶性胶质瘤的疗效观察[J].河北医学,2012,(07):975-976.

[7]赵晓晖,贾漪涛,王志敏.血管内皮抑素联合影像引导放疗治疗非小细胞肺癌脑转移患者的效果[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2010,(06):661-664.

[8]傅浩,万林林,杨灵.放疗联合口服替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤术后患者的临床疗效研究[J].中国全科医学,2011,(14):131.

[9]梁惠,董士丽.国内恶性脑胶质瘤术后放疗联合替莫唑胺化疗疗效与安全性的Meta分析[J].现代肿瘤医学,2010,(12):2345-2348.

[10]陈运强.三维适形放射治疗联合替莫唑胺治疗恶性脑胶质瘤25例[J].中国药业,2011,(05):72-73.

[11]Wen QL,Meng MB,Yang B.Endostar,a recombined humanized endostatin enhances the radioresponse for human nasopharyngeal carcincma and human lung adenocarcinoma xenografts inmice[J].Cancer Science,2009,(08):1510-1519.

[12]田海龙,刘瑾,朱正权.手术联合替莫唑胺治疗维族与汉族成人恶性胶质瘤的疗效观察[J].肿瘤防治研究,2012,(01):116-117.

[13]Huang YC,Wei KC,Chang CH.A retrospective survey of patients with malignant gliomas treated in the neuro-oncological care system under the Universal National Health Insurance program in Taiwan[J].Journal of Clinical Neuroscience,2011,(06):784-788.

[14]Motomura K,Natsume A,Kishida Y.Benefits of interferon-βand temozolomide combination therapy for newly diagnosedprimary glioblastoma with the unmethylated MGMT promoter:A multicenter study[J].Cancer,2011,(08):1721-1730.

[15]潘永,要洁,冯威健.替莫唑胺应用于脑恶性胶质瘤的研究现状[J].山东医药,2012,(12):96-97,100.