心房颤动的发病机制

　　作者：申运华,严中亚　　作者单位：合肥 安徽医科大学附属省立医院心脏外科

　　【关键词】 房颤;心房重构;自主神经;炎症;遗传

　　近十几年来，随着外科迷宫术、内科射频消融、植入式心律转复起搏器与生理性起搏等技术的发展，心房颤动(简称房颤)的根治已不再是难题。但房颤的发病机制仍未清楚，成为当前研究的热点，本文就房颤的发病机制研究现状综述如下。

　　1 心房重构

　　房颤从始发到维持的过程中，心房的结构和电生理特性均发生改变，这种心房对于房颤节律的病理生理性适应称为心房重构。目前一致认为，房颤使心房重构，而心房重构又是房颤发生、发展的电生理解剖学基础[1]。根据房颤的病理生理特点，心房重构分为心房结构重构和心房电重构。

　　1.1 心房结构重构 心房结构重构主要表现为心房肌细胞超微结构的改变和心肌间质纤维化、胶原纤维重分布，导致局部心肌电活动传导异常，使激动传导速度减慢、路径变得曲折复杂，从而促进房颤的发生和维持;分子水平的变化则表现为结构蛋白和收缩蛋白的降解、缝隙连接蛋白的排列紊乱、离子通道蛋白的降解等。研究表明[2，3]，当房颤转复为窦性心律后，心房电重构可以完全恢复，但心房结构重构仍持续存在。因此认为，心房结构重构可能在房颤的发生和维持中起更重要的作用。导致心房结构重构的机制主要有：①钙超载机制：房颤开始时，心房快速激动，引起过多的钙内流，细胞内钙超载，心房收缩功能减退。心房收缩功能减退引起房内压上升，心房被动扩张，从而促发房颤。②蛋白降解机制：房颤诱导的多种蛋白下调可能是导致房颤发生及维持的重要机制。Brundel等[4]的研究发现阵发性及慢性房颤患者心房肌细胞细胞核、细胞质和闰盘的钙水平增加，激活钙激活蛋白酶I(calpain I)，calpain I活性增强与L2型钙通道蛋白表达下调显著相关，且能降解细胞骨架蛋白。③体液机制：对羊的房颤模型研究表明，房颤时血管紧张素II(Ang II)、心钠素(ANP)、C反应蛋白(CRP)分泌增加，这些体液因子可能参与心房结构重构的信号转导[5]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在房颤发病机制中也占有重要的地位，Ang II可增加心房的压力，并通过增大心房和改变心房的电生理重构，引发房颤[6，7]。

　　1.2 心房电重构 电重构是1995年由Wijffels等[8]提出，他们通过山羊动物模型，对心房超速起搏，发现可诱发房颤，而且房颤的持续时间随着刺激时间的延长而延长，这就是所谓的“房颤诱发房颤”理论。电重构是指促进房颤发生和维持的任何心房电生理特性改变[9]，主要包括心房有效不应期及动作电位时程的缩短、动作电位传导速度减慢、不应期离散度增加，由此使冲动传导的波长缩短，有利于折返的形成，使房颤得以发生和维持。电重构的基础是心房肌细胞跨膜离子流的改变，房颤时，L型钙通道的Ca2+内流增多，延长动作电位时程，并提高平台期电位水平，诱发细胞内钙超载，细胞内升高的钙可导致电重构[10]。Ca2+内流的同时可导致心房肌细胞的钠通道功能下降，从而引起心房肌细胞除极速度减慢，传导速度减慢，增加心房局部的异质性。

　　2 经典假说的新认识

　　房颤的经典假说有多发子波折返假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动学说。多发子波折返学说是迷宫术的理论基础，而局灶激动学说则是射频消融的理论基础。近年来，迷宫术及射频消融术已较广泛用于临床，其疗效和安全性也得到充分肯定，由此反过来也证明了多发子波折返假说和局灶激动学说的合理性。2004年Nademanee等[11]报道了一种新的消融术式，即复杂碎裂电位消融，该术式与以往的术式不同之处在其不再偏重于左心房，也不以肺静脉为中心，而是寻找颤动波产生的部位，即复杂碎裂电位区域。从测标的结果看，复杂碎裂电位在左、右心房均有大量分布[12]，主要集中在房间隔、肺静脉周围、左心房顶部、二尖瓣环左后间隔区、界嵴和冠状窦口等部位。这些部位是易于发生折返的区域，故认为，碎裂电位消融实际上消除了心房折返产生的基础，和外科迷宫术有异曲同工之妙，是对多发子波折返学说的再次肯定。Felipe等[13]在最近的临床研究中认为，折返是房颤的主要机制，阵发性房颤的折返环主要在肺静脉和左房的交界处，而持续性房颤的折返环可能在非肺静脉区。目前，随着对心房重构及各种标测技术的更深一步研究，认为既往的经典假说都具有其合理性，只是在房颤演变的不同阶段起着不同的作用。局灶激动机制和颤动样传导主要在阵发性房颤及房颤的初始阶段发挥作用，入心静脉内的P细胞发放快速电活动，在向心房传导的过程中蜕变为颤动波，而此时异位激动灶驱动房颤的发生。而到了房颤的持续阶段，由于心房重构程度的加重、心肌纤维化等改变的发生，心房基质通过产生多个子波维持房颤的发生，而不再依赖于某一部位的异位兴奋灶。

　　3 自主神经系统和房颤的关系

　　近年的研究[14-19]发现自主神经在房颤发生和维持中起重要作用，刺激或阻断自主神经系统均可诱发房颤，其张力变化促进心房电重构，并导致不同部位电重构的程度不一致，增加心房的电不稳定性。解剖研究发现[20]，左心房心肌延伸至肺静脉内形成"心肌袖"，在左心房与肺静脉连接处有大量心肌纤维和自主神经支配，肺静脉远端逐渐减少，同时胶原纤维逐渐增加，因而造成可激动的纤维减少而出现传导阻滞，这种传导速度的不均一性为微折返激动提供了条件。洪昌明等[21]在经肺静脉快速起搏犬的心房颤动模型研究中发现，应用阿托品阻断迷走神经能明显减轻心房电重构的程度。国外学者Pappone等[22]对房颤进行射频消融时出现迷走反应的患者，继续对其位点进行消融，直至迷走反应消失，随访1年，发现术中出现迷走反应的患者房颤复发率明显低于术中无迷走反应的患者。这些都表明迷走神经在心房颤动的发生与维持中起着重要的作用。心脏的迷走神经神经节大部分位于心外膜脂肪垫，熊焰等[23]通过动物实验发现射频消融心外膜脂肪垫对肺静脉-左房交界触发的局灶性AF治疗有效，进一步证实该机制的存在。交感神经对右房的支配大于左房，交感神经亦可以缩短动作电位时程和心房有效不应期而诱发房颤，其机制可能是肾上腺能控制快速复极钾电流IKur 及慢速钾电流IKs，激活钾电流可缩短APD及AER[24]。总之，自主神经系统与房颤有着密切的联系，临床上去神经化治疗的应用也是对房颤自主神经机制的支持。

　　4 炎症和房颤的关系

　　C反应蛋白(CRP)是一项反映机体炎症状态的敏感指标。近来有研究表明[25-27]，C反应蛋白可能和房颤有密切的联系。Acevedo等[28]通过130例新诊断为房颤的非瓣膜病患者发现血清CRP水平均明显高于对照组窦性心律者，他们通过1年的观察还发现能转律的(阵发性房颤)患者CRP水平在1年中一直保持在较低的水平，而不能转律的(持续性房颤)患者CRP水平明显较能转律的患者高且在1年中CRP水平继续上升，故认为，炎症参与了持续性房颤。因此可以推测，炎症可能参与了房颤的发生和维持。Shiroshita等[29]在用辛伐他汀和抗氧化剂维生素阻止房颤心房重构的对比动物实验中发现，辛伐他汀能明显减弱L型钙通道电流a亚单位的下调，而L型钙通道电流a亚单位的下调会导致L型钙通道电流密度下降，分析辛伐他汀除了具有抗氧化作用外还具有抗炎症作用，因此推测炎症可能参与了L型钙通道电流a亚单位的下调，这一推测得到了Shiroshita-Takeshita等[30]在最近的研究中的认同。Liu等[31]最近通过数据分析表明，房颤的复发率和CRP的水平升高有关，认为通过CRP水平来估测窦性心律的维持率是可能的，但尚需进一步的研究。Pepys等[32]通过研究认为，CRP有可能不仅仅是一个标志物，而有可能直接通过激活血清补体而影响心房结构。炎症在房颤的发生发展中起了重要作用，研究炎症与房颤的关系对于预防和治疗房颤可能具有一定的实际意义。

　　5 房颤的遗传学研究

　　1928年国外学者首先观察到房颤可能有家族发病倾向。最早的房颤基因的遗传定位于1997年由Brugada等[33]报道，其对三个来自西班牙的具有孟德尔遗传方式的房颤家族的单体型分析，提示这一位点在10号染色体上(10q22～q24)介于D10S1694到D10S1786之间，11.3 cm(eentimorgans)的范围。这一基因位点的确定说明AF可以是单基因疾病，表现为常染色体显性遗传。目前这一位点长度已缩短到0.6 cm[34]。对家族性房颤的研究证实，编码离子通道蛋白的基因发生突变是导致房颤的原因之一。随后，众多学者陆续报道了多个致家族性房颤的基因突变定位，包括6q14-16[35]、5p13[36]、1lp15.5[37]、21q22[38]、17q[39]和7q35-36[40]。后4个基因已确定均编码钾离子通道，分别为KCNQ1、KCNE2、KCNJ2和KCNH2。由此可以这样认为，对家族性房颤基因定位不仅能明确了突变的位点，而且能解释一些房颤时离子通道异常的原因所在，对于其他类型房颤的离子通道异常，也可以追溯其可能存在类似的基因机制。最新的研究报道[41]，三种新型的KCNA5突变(T527M，A576V，E610K)和房颤相关。这些基因的定位为房颤的基因治疗提供了靶点，用基因治疗来治疗房颤尤其是治疗家族性房颤可能会成为未来几十年的研究热点。

　　总而言之，目前认为有多种机制共同参与房颤的始发和维持，而房颤并非一种单纯的心律失常，可能还存在许多更为复杂的临床类型。相信随着房颤机制研究的进一步深入，不同类型的房颤在治疗措施上亦会出现相应的不同。但是，房颤的发病机制仍不够完善，需要从更多角度开展更长时间的循证医学和基础研究。

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