胃肠道间质瘤的诊治研究进展

作者:何纯刚,陈利生

作者单位：广西医科大学，广西 南宁 530021        【摘要】  　　回顾总结近几年国内外关于胃肠道间质瘤（GISTs）在诊断治疗方面研究进展。GISTs的确诊需要依靠病理诊断及免疫组织化学，手术是GISTs主要的治疗方法，甲磺酸伊马替尼给GISTs的治疗带来了突破性的进展。

   【关键词】  胃肠道间质瘤　诊断　治疗

　　近年随着组织病理学、免疫组织化学、电镜、分子生物学技术的发展和应用，人们证实了过去临床和病理诊断的胃肠道平滑肌肿瘤及神经鞘瘤并不都是平滑肌肿瘤，而大多数都属于一种非定向分化的间质肿瘤，称之为胃肠道间质瘤（GISTs）[1]。GISTs目前被定义为是在胃肠道、网膜以及肠系膜上的大多数过度表达CD117和CD34的梭形、上皮样或混合性间叶源性肿瘤[2]。

    1 临床特征

    GISTs的发病率不高，约为1/10万~2/10万[3]。但是GISTs却是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤。 GISTs多见于中年及老年人，40岁以前少见，发病的中位年龄为50岁~65岁。据统计约60%~70%发生在胃，20%~30%发生在小肠，不足10%发生在食管、结肠及直肠，男女性无差异，GISTs偶尔也发生于网膜和肠系膜[3~5]。GISTs的症状主要与肿瘤的大小、部位、肿瘤与胃肠壁的关系及肿瘤的良恶性有关。肿瘤较小者（＜2cm）常无症状，往往在癌症普查和其他手术时无意中发现。若较大者，则可引起各种症状[4，5]。最常见的临床症状为腹部不适、腹部肿块及便血[6]。其次还有一些症状如贫血、体重下降等。

    2 病理学特征

    胃肠道内GISTs通常是胃肠壁肌层内的肿块,可向腔内或浆膜面生长。部分病例则完全表现为肠系膜或大网膜肿块。肿物多呈圆形或椭圆形，有的包膜完整，有的无明显包膜。切面部分灰白,实性,质韧;部分细腻,呈鱼肉状。光镜下不同的细胞形态可按一定的比例组成肿瘤实体，可分为梭形细胞型、上皮样细胞型、梭形和上皮样细胞混合型。瘤细胞排列结构多样,梭形细胞往往呈编织状、栅栏状或旋涡状排列,上皮样细胞则多以弥漫片状、巢索状排列为主。肿瘤间质常出现黏液样基质及玻璃样变性,甚至可出现钙化,部分肿瘤组织可伴有或多或少的炎症细胞浸润。在高度危险性GISTs中出血及坏死常见,部分可出现囊性变[4]。

    3 免疫组化特点

    大量研究表明，GISTs的免疫表型不同于典型的平滑肌肿瘤及神经鞘瘤，因此GISTs的免疫组化分析也成为区别其他间叶源性肿瘤的主要方法。大多数研究报道CD117在GISTs中的阳性表达率在80%~100%[7~9]。但平滑肌细胞、血管平滑肌细胞和神经纤维不表达CD117。大部分GISTs表达CD34，其阳性率大多在60%~80%[7，8]，但是在平滑肌肿瘤中也有10%~15%表达，因此特异性不如CD117。此外，文献报道20%~40%GISTs表达α?鄄SMA，Desmin在GISTs中几乎无表达，而在胃肠道固有黏膜及血管平滑肌中均表达Desmin，GISTs部分表达S?鄄100（5%），在雪旺细胞瘤中呈弥漫性表达[7，8]。通过对CD117、CD34、Nestin、PKC、SMA、Desmin、S?鄄100等免疫组化分析，可以有助于把GISTs与胃肠道平滑肌肿瘤、雪旺细胞瘤及其他GI或CD117（+）的其他肿瘤相鉴别。

    4 肿瘤的生物学行为及肿瘤分级

    临床判断GISTs的良恶性十分困难。对于这方面的文献各家报道不一，评价的标准也不一致。Lewin等[9]指出影响GISTs的生物学行为的因素包括：有无邻近器官的侵犯及远处转移，有无黏膜的侵犯，核分裂数，瘤体的大小，肿瘤细胞密集程度，细胞分裂数，有无出血坏死等。其中，肿瘤的大小和核分裂象被认为是判断GISTs生物学行为最有价值的指标。Emory等[10]提出将GISTs分为良性（无恶性指标），潜在恶性（仅具备一项恶性指标），恶性（具备一项恶性或两项以上潜在恶性指标），具体如下：恶性指标有: ①肿瘤具有浸润性；② 肿瘤出现远近脏器的转移。潜在恶性指标有: ①胃间质瘤直径>5cm ,肠间质瘤直径>4cm；②胃间质瘤核分裂象>5个/ 50HPF ,肠间质瘤核分裂象≥1个/50HPF；③肿瘤出现坏死；④肿瘤细胞有明显异型性；⑤肿瘤细胞生长活跃,排列密集。当肿瘤具备一项恶性指标或两项及以上潜在恶性指标时, 则为恶性GISTs；仅有一项潜在恶性指标时,则为交界性GISTs ,否则为良性GIST。但是有报道指出即使是良性的肿瘤，在10年或20年后也出现了恶性转化。因此有人认为应该废除良恶性标准。在2001年4月NIH举办的GISTs研讨会上大多数学者认为，至少现在来说，用良恶性标准来评价GISTs的生物学行为的确是不明智的，并提出了他们认为更合理更详细的GISTs的分级标准[2]。

    5 诊 断

    诊断GISTs的方法主要借助于器械检查和病理诊断。螺旋ＣＴ扫描是GISTs最有意义的检查方法之一,不仅定位快速、准确,而且密度分辨率高,可以三维重建及CAT检查,能清楚显示瘤体及其与邻近结构的关系,为手术方案的制定提供必要的影像信息[11]，尤其对向胃肠道外生长或同时向腔内外生长的GISTs 更有意义,因为此时消化道造影及内镜检查均不能或不能完整显示肿瘤。有报道MRI对肝转移灶的诊断优于CT检查，但是对于肠系膜的肿瘤，CT检查敏感性更好[12]。

    对于不同部位的肿瘤，应考虑采用不同的辅助检查，如纤维内镜、超声、超声内镜、消化道钡餐、肠系膜动脉造影等均可选择。对于肠道肿瘤，内镜检查是主要的手段，可见向腔内生长的肿瘤大小及肿瘤表面是否有溃疡、出血等。超声内镜可以清晰地显示消化道壁的结构层次及壁外的结构，根据这些层次结构的改变来诊断消化道黏膜下的肿瘤具有很高的敏感性和可靠性，同时对判断肿瘤的生物学行为也有很好的参考价值。目前，在国内小肠镜得到了一定程度的应用，也显示出了其独特的诊疗价值，但是价格昂贵，还未普及。而B超对腹腔、盆腔内肿块仍有较高的诊断价值。消化道钡餐可以间接反映肿瘤的占位，特别是对于食管、胃肿瘤比较适用。此外，对于小肠及其肠系膜肿瘤的诊断,可以采用选择性肠系膜动脉造影，这不仅能显示肿块与肠系膜的关系,还可以显示肿瘤向肠腔内有少量渗血,并以此明确诊断及定位[13]。辅助检查的表现不能将GISTs与平滑肌源性肿瘤和神经源性肿瘤鉴别,但是可以明确有无肿瘤、肿瘤的部位、大小、与周围组织的关系以及有无转移等，确诊还有赖于病理学及免疫组化检查。因此，可以在术前对肿瘤进行细针穿刺活检，但由于GISTs位于胃肠道黏膜下的肌壁间、浆膜下或肠系膜、网膜内，内镜下取活检受到了限制，可以在超声、或超声内镜引导下穿刺取活检，从而提高肿瘤的活检率[14]。Kinoshita等[15]对10例上消化道黏膜下肿瘤进行内镜下超声引导下细针穿刺活检，标本经HE染色、免疫组化等分析，结果9例经免疫组化检查诊断为GISTs，1例为雪旺瘤。但是有学者认为，对于腹腔内穿刺活检的方法可能造成肿瘤的腹腔内种植转移，不主张采用，仅用于明确不能切除的肿瘤或通过明确病理诊断来改变患者的治疗方案[16]。对于病理诊断，一般通过HE染色作组织学检查及免疫组化（CD117、CD34、S?鄄100、Desmin及SMA等）就可以诊断GISTs，但也有少数较难确诊的病例，可借助电子显微镜加以鉴别[2，14]。

 6 治 疗

    国内外学者研究发现，GISTs的首次治疗非常重要，如果采取合理的首次治疗，疗效将会明显的提高。 但是，在伊马替尼用于GISTs治疗前，GISTs治疗方案的选择一直受到限制，主要是以手术为主。手术方式根据不同部位不同肿瘤分级等因素来定。肿瘤的完整切除是影响患者生存时间一个很重要的因素，完全切除术患者的生存时间明显高于不完全切除术患者的生存时间[6]。Dematteo等[17]对200例GISTs分析指出，86%的患者可以完整切除肿瘤，3%的局部复发患者也可以采用外科手术完整切除，一般切除肿瘤边缘外2cm~3cm即可，原发肿瘤完整切除的患者中位生存时间为66个月，而肿瘤不完全切除的患者中位生存时间只有22个月。肿瘤的完整切除取决于很多因素，比如肿瘤大小、有无远处转移或腹腔内种植、是否浸润周围组织及器官等。Shee?鄄Chan Lin等[6]报道，肿瘤的大小与可切除性有显著的相关性，＜5cm的肿瘤都可完整切除。因此对于因各种原因不能首次完全切除的肿瘤来说，术前可采用辅助治疗措施（如伊马替尼），瘤体缩小或肿瘤得到控制后再行手术切除，从而提高肿瘤的完整切除率。

    研究表明，术前或术中肿瘤的破裂是不良预后的因素之一。GISTs只有一层极薄的包膜，有的甚至无包膜[4]，手术时极易破溃，因此切不可过度牵拉或挤压瘤体，以免造成肿瘤的破裂或腹腔内种植。GISTs的淋巴转移较少见，因此一般不必行广泛的淋巴结清扫或扩大根治术。术中常规做快速冰冻切片病理检查是必要的，虽然不能作为GIST确诊的依据，但可以明确组织来源，对判断GIST及其生物学行为是有帮助的。长期随访表明，虽然超过50%的GISTs可以完整切除肿瘤，腹腔内局部复发及远处转移率仍很高[17]。有报道首次完整切除肿瘤的患者，在结束长为18个月的中位随访时间后，有90%的患者出现腹腔内、局部或转移复发，大多在术后2年内出现[18]。Shee?鄄Chan Lin等[6]报道有39%的患者术后出现局部复发转移。对于GISTs的生存率报道各家意见不一，所有病例经手术切除肿瘤后5年生存率为32%~63%。Dematteo等[17]报道GISTs术后1年生存率88%，3年生存率为65%，5年生存率为54%。

    GISTs对化疗敏感性不强，具体原因还不清楚。Bedikian AY等报道17例患者中仅2例对化疗有效[19]。然而，局部动脉灌注化疗或酒精注射或动脉栓塞对于不能手术切除的肝转移肿瘤来说还是可行的，因为局部化疗提高了肿瘤组织血药浓度，同时降低了全身毒副作用，栓塞可以阻断肿瘤血供[18]。Mavligit[20]研究表明局部动脉灌注化疗效果优于全身化疗，而对于广泛腹腔内种植或转移的患者还可以用腹腔内化疗。GISTs对放疗几乎不起作用，同时由于放射线对腹腔内重要器官如肝、肾、脾、肠道等易造成损害，不能达到足够的放疗剂量，因此很少考虑放疗。

    近年来，甲磺酸伊马替尼（Imatinib，商品名为格列卫）给GISTs的治疗带来了突破性的进展，并为今后肿瘤治疗的方向提供了一种新的可行的发展模式——分子靶向治疗。最初伊马替尼是针对慢性粒细胞白血病的分子病因而设计的，它是酪氨酸激酶抑制剂，2001年在美国被批准用于治疗慢性粒细胞白血病。伊马替尼用于GISTs的治疗最先报道于2001年4月[18]。随后，在欧洲、美国等地对伊马替尼应用于GISTs进行了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，发现伊马替尼具有肯定的疗效，有效率在48%~71%，完全有效为3%~6%，大多为部分有效，约为45%~67%，18%~32%的患者肿瘤病情得到控制，大约9%~13%的患者肿瘤进展，大约有44%~53%的患者2年内病情无恶化。经过临床试验，认为剂量在400mg/d~800mg/d是安全的，800mg/d认为是该药的上限剂量。毒性反应很常见，主要有贫血（88%）、水肿（67%）、疲劳（60%）、恶心（44%）、中性粒细胞减少（32%）、皮疹（24%），这些毒性反应多为轻中度[18，21] 。对于经伊马替尼治疗的患者疗效的评价，可采用CT、MRI及放射性核素扫描，其中，放射性核素扫描是最佳的检查方法[21] 。

    虽然大多数患者对伊马替尼有效，但也有10%~15%的患者出现耐药[21]，也有些是获得性耐药。其耐药机制目前尚未明确，其中最主要可能与C?鄄KIT基因突变类型有关，伊马替尼对外显子11突变的患者有效率为72%，明显比外显子9突变和无C?鄄KIT基因突变的患者有效率高（分别为31%、12%）。其次，伊马替尼耐药的分子机制可能还与以下因素有关：①过度表达CD117；②C?鄄KIT出现新的突变点（外显子17）；③CD117的丢失，同时又获得另一种酪氨酸激酶受体；④C?鄄KIT受体不明原因复活。

    伊马替尼是目前治疗GISTs最有前景的一个药物，特别是对于那些有广泛转移或不能完全手术切除的患者来说，伊马替尼的应用给他们带来了新的希望。但是如何在临床中将伊马替尼与其他治疗方案综合运用，还是一个值得探讨的问题。例如，手术前、后使用伊马替尼有可能提高手术治疗的疗效，目前Ⅱ、Ⅲ期临床试验正在进行[21]。对于无转移的原发GISTs，可采用手术直接切除，手术后再用伊马替尼治疗；对于已经有转移的原发肿瘤或复发肿瘤，手术直接切除并无多大益处，因此，手术前可用伊马替尼治疗，待肿瘤缩小或病情得到控制，若能手术再予以手术，若肿瘤对伊马替尼耐药或进展，可考虑其他辅助治疗方案。

    7 展 望

    随着分子生物学技术的不断进展，人们对GISTs的认识将得到不断更新，许多问题也将得到解决，特别是在肿瘤的组织起源、分子遗传学的发病机制及治疗等方面。伊马替尼治疗GISTs所取得的成功，开创了分子靶向治疗肿瘤的可行模式，有望在今后将这一治疗模式运用到其他的肿瘤中。

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