直肠癌的预后因素和治疗失败原因分析

作者:宋永文,钱立庭,李晔雄

作者单位：中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院，北京 100021        【摘要】  　　［目的］ 分析直肠癌治疗失败的模式、预后因素及放疗对复发的影响。［方法］ 对327例直肠癌手术后病人进行回顾性分析。［结果］ 总的5年生存率为61.5%，Ⅰ期的5年生存率达87.5%，Ⅲ期降为45.3%。327例手术治疗的直肠癌中，无复发转移190例，复发和/或转移共137例，其中局部区域复发57例，远处转移107例，既有复发又有转移的病人为27例，复发的主要部位是骶前和髂内，转移的主要部位是肺和肝。根治术后放疗和未放疗的局部复发率分别为14.2%和24.6%。［结论］ 分期、病理等因素是预后的主要因素，术后放疗可降低局部复发率。

   【关键词】  直肠肿瘤　预后　治疗

　　直肠癌是常见恶性肿瘤之一，其发病率约占我国全部恶性肿瘤的第4~6位。随着生活水平的提高，近二十年来我国大肠癌的发病率明显上升，且高发年龄在40~50岁，30岁以下占12%，对中青年危害较大。直肠癌约占大肠癌的60%~75%。笔者收集了1994年1月到1997年10月间在中国医学科学院肿瘤医院治疗的327例直肠癌的临床资料，旨在研究直肠癌的病期、病理、辅助治疗方法等对预后的影响和治疗失败模式，为今后更为准确判断直肠癌的预后和寻求更为科学、合理的治疗直肠癌方法提供依据。

    1 材料与方法

    1.1 一般资料

    收集中国医学科学院肿瘤医院1994年1月至1997年10月间接受手术治疗，且获随访的直肠癌327例，晚期未手术或外院术后复发转移无法手术的病例未纳入本研究，有15例资料不全也被排除。男性177 例，女性 150例，年龄19~85岁，中位年龄56岁。T1病例5例，T2 54例，T3 255例，T4 13例；N0 173例，N1 85例，N2 69例；M0 319例，M1 8例。Ⅰ期48例，Ⅱ期121例，Ⅲ期150例，Ⅳ期8例。全部病例经病理证实，腺癌275例，黏液腺癌37例，印戒细胞癌9例，混合类型6例。根据病理分级，高分化癌68例，中分化癌216例，低分化癌43例。

    1.2 手术治疗

    腹、会阴联合直肠切除术（Miles术）171例，经腹直肠切除吻合术（ Dixon术）136例，经腹直肠切除、结肠造瘘术（Hartmman术）15例，经肛门局部切除4例，其他1例。术前放疗17例，手术前或术中发现有远处转移8例，8例外科医生记录为姑息手术，295例外科医生记录为根治性手术，占90.2%。

    1.3 放射治疗

    术前放疗17例，230例手术后2周~4个月接受放射治疗，放疗前或放疗中有远处转移8例；放疗采用医用直线加速器6MV~8MV-X射线照射，射野靶区包括直肠癌瘤床和盆腔淋巴引流区。常规采用一后两侧野的3野等中心照射。剂量范围32Gy~62Gy，90%的病人剂量为50Gy。根治术后放疗的病人为226例。78例未接受放射治疗，未放疗原因7例是因为已有远处转移，21例为T1，2N0M0，其余50例未做放疗的原因不明（包括2例姑息手术）。

    1.4 化学治疗

    73例接受过含5-Fu方案的化疗，多为晚期或复发病例，治疗不够规范，资料不完整。

    1.5 随访与统计学处理

    全部生存病例随访满5年，最长随访105个月。采用SPSS 10.0统计软件，生存率用Kaplan-Meier方法计算，总生存期是自手术日期起到死亡日期。相关因素等对生存期的影响用Log-Rank方法检验及Cox回归法。

    2 结 果

    2.1 影响直肠癌的临床预后因素分析

    327例直肠癌1、3、5年总生存率分别为93.6%、73.1%、61.5%。单因素分析显示，TNM分期、病理类型、肿瘤分化程度与预后有非常显著的关系。Ⅰ期的5年生存率达87.5%，Ⅲ期降为45.3%，而Ⅳ期为0。黏液腺癌、印戒细胞癌和低分化癌预后较差。手术方式对预后无明显影响。直肠上段和中段癌预后无差别，直肠、乙肠交界处癌的生存率高于直肠下段癌，但由于病例数较少，统计学上差异无显著性。手术方式、年龄、性别对生存率无显著性影响；接受术后放射治疗的病例与未放疗病例总生存率也无明显差别。

    2.2 直肠癌治疗失败模式及影响因素分析

    直肠癌治疗失败原因为局部区域复发和远地转移，两者可同时存在。327例手术治疗的直肠癌中，复发和/或转移共137例，无复发转移190例，两组临床资料比较见表1。137例失败病人中，局部区域复发57例，远处转移107例，既有复发又有转移的病人为27例。

    2.2.1 直肠癌局部区域复发的特点

    57例局部区域复发占全部病人的17.4%（57/327）。复发时间最短术后1个月内，最长术后84个月复发，中位复发时间为16个月。1、2、3、4、5年内累积局部区域复发率分别为7.8%、12.8%、15.6%、17.9%、18.7%。直肠癌术后最易出现局部区域复发的部位是骶前区（18例），占全部局部区域复发病例的31.6%，其次是髂内血管旁（9例），占15.8%，会阴部居第3位（7例），为12.3%。阴道后壁5例（8.8%）、吻合口局部4例（7.0%）、盆壁4例（7.0%）、多个局部区域4例（7.0%）；另有6例（10.5%）病历中未注明复发的具体部位。

    2.2.2 直肠癌远处转移的特点

    107例病人出现远处转移，总转移率为32.7%（107/327）。转移出现时间从1个月至68个月，中位时间为14个月。1、2、3、4、5年内累积转移率分别14.4%、22.6%、28.2%、32.2%、33.6%。多部位转移36例，其中肝和肺两器官转移12例，脑和肺两器官转移5例。转移部位及构成比见表2。

    由表2可见： 直肠癌远处转移中，肝脏转移为最多，占远处转移的45.8%，其次是肺，占41.1%，骨和脑部转移率分别居第3、第4位。远处淋巴转移（盆腔以外）中，腹股沟淋巴转移率最高，占全部远处转移的13.1%，其次为腹膜后和腹腔淋巴转移。

    2.2.3 直肠癌复发转移相关因素分析

    临床分期和复发转移的关系：T、N分期与复发转移的关系及复发转移发生的中位时间见表3。由表3可见：T、N分期愈晚，其局部复发率和远处转移率愈高，复发和转移出现得愈早。

 病理类型、分化程度与复发转移的关系：表4显示黏液腺癌复发率最高，达37.8%，其次是印戒细胞癌，占22.2%，乳头或管状腺癌的复发率最低，为14.5%。3种病理类型的远处转移率无显著性差别。分化程度愈高，其复发和转移率愈低。

    治疗方法与复发转移的关系：去除远处转移和姑息手术、术前放疗的病人，根治手术后加放射治疗组226例与根治术后未放疗的病人69例相比较（见表5），两组局部复发率分别为14.2%和24.6%，远处转移率分别为31.4%和13.0%，差异有显著性。放疗组局部复发率较手术后未放疗组低，尽管放疗组在T和N分期上明显晚于未放疗组，说明放疗可以显著性提高局部控制率，图1为两组无复发生存率曲线；远处转移率放疗组较高，考虑原因主要是放疗组病期晚，没有足够的化疗所造成；放疗组虽然局部控制率提高，但远处转移率没有降低，所以两组总生存率没有明显差异。多因素回归分析也显示，T、N分期、病理类型和是否放疗是影响预后的显著性因素。

    3 讨 论

    影响直肠癌临床预后的因素很多，如病期早晚、病理类型、手术技巧（切缘长短、淋巴清扫程度）、是否应用其他治疗手段（如化疗、放射治疗）等。本研究选择同一个医疗单位某一段时期的病例，旨在尽量减少手术因素对结果的影响。结果证明在上述诸多因素中，TNM临床分期是最为关键的因素[1]，其次是病理类型和分化程度，说明现行的UICC制定的TNM临床分期是科学合理的，是判断预后的可靠指标。文献对直肠癌复发部位的报道较少，本研究证明直肠癌的局部区域复发的部位主要在瘤床，占60%以上，其次是盆腔淋巴结，吻合口复发较少，所以放疗的重点是瘤床和盆腔淋巴结。远处血行转移以肝和肺为主，骨骼和脑次之，这一结果与上海肿瘤医院的结果类似[2]。远处淋巴转移以腹股沟区为主，腹腔和腹膜后的淋巴结转移很少[3]。文献报道腹膜后淋巴结的转移很低[3]，所以腹膜后的照射或将盆腔照射野扩展到第4腰椎上缘是没有必要的。

    文献报道病变部位对预后有明显影响，直肠下段癌的预后比直肠中上段差，复发率高[4]，本组资料也显示了这种趋势：直、乙交界处肿瘤远期生存率最高，下段直肠癌远期生存率最低，中上段生存率介于前两者之间。中段与上段直肠癌生存曲线几乎重叠，未显示差异。由于直、乙交界处和下段病例较少，统计学上未显示出不同病变部位之间生存率有显著差异。直肠癌的手术方式受病变部位，患者本人意愿、医院技术水平等多因素影响，对预后的关系不大[5]，本研究也证实这一点。一般认为年龄对大肠癌的预后有影响，年轻患者往往病情进展迅速，预后差[4]。但本组资料显示年龄40岁以上和40岁以下的直肠癌生存率无明显差别。

    一旦发生复发和转移，治疗困难，预后差，长期带瘤生存者少。因此控制盆腔复发，减少远处转移是提高直肠癌生存率的关键。为此，临床工作者进行了许多尝试，如术前放射治疗，术前化疗（新辅助化疗），术后化疗，术后放疗、术前或术后同时化、放疗等[6，7]。在欧州，术前短程快速放射治疗越来越多的应用于直肠癌的治疗，在美国，Ⅱ~Ⅲ期直肠癌根治术后同步放化疗已成为直肠癌的标准治疗模式[8，9]，也是我院的常规治疗方法。

    我院过去对于局部浸润达深肌层及其以外，和/或淋巴结转移的病例采用术后放射治疗，照射直肠癌瘤床和淋巴引流区。常规剂量为50Gy，姑息手术者剂量达55~60Gy，但有不少病例符合上述条件而未行术后放疗。本文对根治术后放疗和未放疗的病人作了对比分析，尽管放疗组病人比未放疗组病人T、N分期晚，但放疗组病人的复发率仍比不放疗的病人低，说明放疗是直肠癌术后的重要的治疗手段，术后放疗可降低局部复发率。有十多例病人行术前放疗，这些病人多是手术切除可能性低的病人。至于单纯手术组各期远处转移率都明显低于术后放疗组，笔者认为主要是由于这是回顾性分析，两组资料欠均衡，高分化癌和早期病例在单纯手术组占的比例较高；转移率很高的晚期病例在术后放疗组中比例较高。术后放射治疗组局部复发率降低的好处被远处转移所抵消，因而生存率没有提高。随机对照研究证明，Ⅱ~Ⅲ期直肠癌根治术后同步化放疗和单纯手术、术后放疗、术后化疗比较，显著提高了生存率和降低局部区域复发率，已成为标准治疗方案，但本组研究是我院早年治疗的病人，全部病人都未行术后同步化放疗。

    由于本组化疗多用于较晚期的少数病例，治疗欠规范，因而无法评价化疗对预后的影响。由于只有少数患者做了CEA等肿瘤标志物的检查，因而没有分析CEA等对预后的影响。

    多项随机对照研究和荟萃分析证明，直肠癌根治术后放疗能显著降低局部区域复发率，这在本组回顾性研究中也得到了进一步证实。直肠癌局部复发率降低后，远处转移成为失败的主要原因，因此有效的全身治疗可能提高直肠癌的生存率，尤其是淋巴结转移较多的病例。目前已有充分证据表明术后同步放化疗能提高直肠癌的生存率，研究的重点已转向术前同步放化疗[7]和术后同步放化疗的比较[10]。而进一步的全身化疗也在研究中，特别是草酸铂的广泛应用，有望提高化疗的有效率。

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