分次和单次高剂量表柔比星组成CHOP方案治疗72例非霍奇金淋巴瘤

作者:陈鹏,李凯,李丽庆,张爱莲

作者单位：天津医科大学附属肿瘤医院，天津 300060          【摘要】  　　［目的］观察高剂量表柔比星分次和单次给药组成的CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的疗效及其不良反应。［方法］表柔比星组成的CHOP方案治疗72例淋巴瘤患者，其中表柔比星采用单次和分2次给药，表柔比星单次给药组EADM 80mg/m2 iv，dl ，表柔比星分2次给药组EADM 40mg/m2 iv，dl，d2给药。［结果］ 表柔比星单次给药组，总有效率为75%(27/36)，治疗至失败时间（TTF）10.6个月（2～37个月）。表柔比星分2次给药组总有效率为80.6%(29/36)，TTF11.2个月（2～39个月）。不良反应单次给药组出现心脏不良事件15次，2次给药组出现5次(P＜0.05)。Ⅱ级以上消化道毒性单次给药组出现79次，2次给药组出现66次(P＜0.05)。［结论］分次高剂量表柔比星给药在较少消化道反应，减少一过性心律不齐，以及心动过速方面较单次给药具有优势，改善了患者的耐受性。

   【关键词】  非霍奇金淋巴瘤　表柔比星　药物疗法　分次给药

　　A Comparison of High Dose Epirubicin in Single Administration and Multiple Administrations in CHOP Regimen for 72 Cases with Non-Hodgkin’s Lymphoma(NHL)

    CHENG Peng, LI Kai, LI Li-qing, et al. (Tianjin Cancer Hospital, Tianjin 300060, China)

    Abstract: ［Purpose］ To evaluate the effect and toxicity with high dose Epirubicin(EADM) in single administration and multiple administrations in CHOP regimen for NHL. ［Methods］ Seventy-two cases with NHL treated with CHOP regimen were divided into 2 groups: group 1 using EADM 80mg/m2 iv，d1; and group 2 using EADM 40mg/m2 iv，d1，d2. ［Results］ The overall response rate was 75%(27/36) and the time to failure(TTF) was 10.6 months （2～37 months） in group 1. The overall response rate was 80.6%(29/36) and TTF was 11.6 months（2～39 months） in group 2. Cardiogenic toxicity: group 1, 15 cases; and group 2, 5 cases (P<0.05). Gastrointestinal toxicity over gradeⅡ: group 1, 79 cases; and group 2, 66 cases (P<0.05). ［Conclusion］ EADM multiple administration is superior to single administration with patient’s well tolerance and less cardiac and gastrointestinal toxicity.

    Key words: non-Hodgkin’s lymphoma; Epirubicin; drug therapy; fractionation method dosage

    CHOP方案是治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）使用最多的方案[1]，表柔比星作为阿霉素的衍生物，有治疗指数高、毒副作用低的特点[2]，但使用高剂量表柔比星时，由于绝对剂量高，按照每毫克药物使用1毫升液体配制的最佳比例计算，使用液体多，输注时间长，不利于使用，同时近年多有分次或持续使用细胞周期非特异性药物，取得较好治疗效果的研究，动摇了以往细胞周期非特异性药物剂量依赖性的使用原则［3］。在此基础上，本文以高剂量表柔比星组成的CHOP方案治疗恶性淋巴瘤为基础，观察表柔比星单次给药以及表柔比星分2次给药的疗效及不良反应，现报告如下。

    1 材料与方法

    1．1 一般资料

    天津肿瘤医院内科自2000年3月至2004年12月，对72例非霍奇金淋巴瘤患者进行治疗, 病例均经组织学检查证实为恶性淋巴瘤，其中男性39例，女性33例, 年龄16～70岁, 中位年龄46岁。按Ann Arbor分期：Ⅱ期24例，Ⅲ36例，Ⅳ期12例，其中初治患者54例，复治患者18例。患者均具有可测量的病灶，ECOG 评分3分以下，无严重脏器功能损害，周围血象正常。治疗前1个月无抗肿瘤治疗史，所有患者2年内无严重心脏疾病史。表柔比星由浙江省海正制药有限公司生产[4]。

    72例患者随机分组，表柔比星单次给药组36例及表柔比星分2次给药组36例，两组患者一般情况及临床资料详见表1，经统计学比较，两组资料差异无显著性(P >0.05)。

    1．2 治疗方案

    CHOP方案：环磷酰胺600mg/m2 iv，dl；表柔比星单次给药组EADM 80mg/m2 iv，dl，表柔比星分2次给药组EADM 40mg/m2 iv，dl，d2；治疗中给予1～2h心电监护，长春新碱2mg iv，d1；强的松100mg，口服，d1～5。不少于21天为一个疗程。治疗中出现阵发性心动过速，或心律不齐、明显心电图ST段改变、明显心慌、胸闷者，下次治疗减量25%，反复出现时停止使用表柔比星，出现较明显不良反应的患者检查超声心动图，以及左心室射血指数测量，必要时行心肌酶谱检查。WBC计数<3．0×109/L时，停止化疗，WBC<2．0×109/L时加用G-CSF或GM-CSF，2．0×109/L＜WBC<4．0×109/L时加用升血中药口服，PLT<75×109/L时停止化疗，PLT<30×109/L时，根据需要补充血小板。不予预防性应用抗生素。

    1．3 观察指标

    治疗前后详细观察并记录临床症状、体征改善情况及不良反应，每周随访血常规、每周期复查肝肾功能、心电图及相关影像学检查。

    1．4 疗效及毒性评定

    客观疗效参照WHO统一标准 ，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)及进展(PD)，有效（RR）=CR+PR。化疗副作用情况参照WHO抗癌药物毒性分级标准。

    1.5 随 访

    所有患者均随访1年以上。

    2 结 果

    2.1 近期疗效

    本组72例患者均至少完成2个疗程治疗，表柔比星单次给药组累计完成129次治疗，平均3.58次/人，表柔比星分2次给药组累计完成143次治疗，平均3.97次/人，所有患者于2次治疗后评价疗效，表柔比星单次给药组CR 8例（22.2%），PR 19例（52.8%），RR 27例，总有效率为75%，NC 7例， PD 2例，治疗至失败时间（TTF）10.6个月（2～37个月）。表柔比星分2次给药组CR 9例（25%），PR 20例（55.6%），RR 29例，总有效率为80.6%，NC 6例，PD 1例，TTF11.2个月（2～39个月）。两组疗效比较，统计学差异无显著性（P >0.05）。

 2．2 不良反应

    出现的不良反应参照WHO抗癌药物毒性作用的分级标准评定，具体见表2。

    血液学不良反应： 化疗后所有患者均出现不同程度骨髓抑制，两组中性粒细胞及血小板毒性反应详见表2，两组毒性反应经比较无显著性差异。血红蛋白含量影响轻微，未进行比较。

    心脏毒性：表柔比星单次给药组化疗中7例患者15次出现心悸、阵发性心动过速，或者窦缓伴不完全束支传导阻滞，或者明显ST段改变，化疗结束后EKG恢复正常；超声心动图及左心室射血指数测量均未见明显异常。3例患者下次治疗减量25%，2例反复出现后停止使用表柔比星。表柔比星2次给药组化疗中3例患者5次出现心悸、阵发性心动过速，或者明显ST段改变，化疗结束后EKG恢复正常；超声心动图及左心室射血指数测量均未见明显异常。无治疗减量患者，无因心脏毒性停止使用表柔比星患者。两组经统计学比较（P<0.05），2次给药组减少了心脏事件的发生率，提高了患者耐受治疗的可能性。

    其它不良反应: Ⅱ级以上的消化道反应表柔比星单次给药组累计79次，表柔比星分2次给药组66次，两组均未出现Ⅳ级恶心、呕吐反应，两组比较，差异有显著性（P<0.05），提示分次给药减少了消化道反应。感染性发热表柔比星单次给药组7例，表柔比星2次给药组8例，均对症治疗后好转。Ⅱ级以下肝功能损伤，表柔比星单次给药组累计出现14次，表柔比星2次给药组出现16次，均未减量或延迟治疗。脱发表柔比星单次给药组25例，表柔比星2次给药组27例 ；其余毒副反应也较轻微，两组之间无明显差异；治疗中无严重过敏反应，无相关死亡。

    3 讨 论

    表柔比星的使用剂量非常关键，作为阿霉素的衍生物，有治疗指数高、心脏毒副作用低的特点[5]，国外方案多使用75mg／m2，使用累计上限750～1000mg／m2，各家报道不同，也不乏认为没有明显上限者[6～8]。实验室方面根据剂量与血药浓度关系特点，设想将EPI高剂量120～140mg/m2， 分两次于两天内给患者静脉滴入，有可能使给药后短期内血药浓度较一次静脉滴入后这一时期的血药浓度明显降低而减轻高剂量药物对分布较多的心、肝、肾等重要器官的毒副作用，尤其对心肌细胞钙通道的抑制作用[6，7]。本研究发现在无明显心源性疾病患者中，使用高剂量表柔比星较为安全。使用中采用分次给药，可以减轻患者对治疗的恐惧，客观上减少心脏事件的发生，使治疗安全高效，疗效方面也不因分次使用而减低。具体使用上，如采用中心静脉导管输注，分2次使用并不明显增加工作量，如使用外周静脉，减少每次药物输注的总量和时间，还将有助于减少药物外渗的发生。由于剂量较高，消化道反应较为明显，Ⅱ级以上的消化道反应表柔比星单次给药组累计出现79次，表柔比星分2次给药组出现66次（P<0.05），两组均未出现Ⅳ级恶心、呕吐反应，提示分次给药减少了消化道反应，有助于患者耐受治疗。本方案血液学不良反应较为明显，并伴有较多肝功能损伤，使用中还需细心观察，及时处理。

    综上，表柔比星分2次给药组40mg／m2 iv，dl，d2的CHOP方案，较单次给药，能明显减少消化道的恶心、呕吐等不良反应，并能客观减少不良心脏事件的发生，使用安全、方便。

【参考文献】  [1] 郝希山. 简明肿瘤学[M].北京: 人民卫生出版社，2001.707-711.

[2] 谢雪怡, 宋少章, 韩锐, 等. 表阿霉素临床药理学分析[J]．中国临床药理学杂志，1988，4(1)：6-12.

[3] Howard PG,Stephen A. Factors epirubicin pharmacokinetics and toxicity：evidence against using body-surface area for dose calculation[J]. J Clin Oncol,1998,16：2299-2304.

[4] 张湘茹,孙燕. 国产表柔比星治疗恶性肿瘤的临床验证研究[J].中国新药杂志,2001,10(8):607－609.

[5] Jong GK, Sang KS, Dong HK, et al. PhaseⅡStudy of Cyclophosphamide, Epirubicin, Vincristine,Prednisone, and Etoposide (CEOP-E) for Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma[J]. J Korean Med Sci, 2004, 19: 820-825.

[6] Gisselbrecht C, Lepage E, Molina T, et al. Shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis aggressive lymphoma[J]. J Clin Oncol, 2002,20:2472-2479.

[7] Guglielmi C, Gomez F, Philip T, et al. Time to relapse has prognostic value in patients with aggressive lymphoma enrolled onto the Parma trial[J]. J Clin Oncol, 1998,16:3264-3269.

[8] Noel M, Eric D, Fanny G, et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support[J]. N Engl J Med,2004,350(13):1287-1295.

[9] 夏顺中, 刘力建, 刘力克, 等. 表阿霉素为主的CEOD-B联合方案治疗非霍奇金淋巴瘤临床研究[J].临床药学杂志,2004,l3(4):65-66.

[10] 胡春宏, 张平. 高剂量与常规剂量表柔比星治疗恶性肿瘤的药物动力学研究[J]. 中国癌症杂志, 2001,11(2):125－127.