肝素预防肿瘤患者导管相关性感染及血栓的系统评价

　　作者：赵文燕1,李胜玲1,张要珍2,王松　　作者单位：1.宁夏医科大学护理学院，银川　750004;　2.山西中医学院护理学系，太原　030002

　　【摘要】目的评价肝素冲管或皮下注射预防肿瘤患者中心静脉导管相关性感染、血栓、导管堵塞的效果。方法　电子检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、CBM、CNKI，并辅其它相关期刊检索，收集随机对照实验(RCTs)，按照纳入和排除标准，由两名研究者独立筛选并提取资料，采用Jadad评分标准评价纳入研究的方法学质量。采用RevMan5.0软件统计分析，对导管相关性感染、导管相关性血栓及导管堵塞效果三方面进行Meta分析。 结果　共纳入9个RCT，包括1819名患者。Meta分析结果表明，肝素冲管与生理盐水冲管相比，能有效降低导管相关性血栓发生率[RR=0.39， 95%CI(0.23、0.67)]、导管堵塞发生率[RR=0.40,95%CI(0.31,0.50)]及导管相关性菌血症发生率[RR=0.21， 95%CI(0.07、0.60)]，差异有统计学意义。而皮下注射肝素则不能降低导管相关性血栓发生率[RR=0.86,95%CI(0.46、1.58)]、导管堵塞发生率[RR=0.92,95%CI(0.40、2.08)]、导管相关性感染发生率[RR=0.80,95%CI(0.37、1.77)]，差异无统计学意义。肝素冲管或皮下注射均未增加患者出血的发生率(P>0.05)。结论　肝素冲管是预防导管相关性并发症的有效手段，且没有增加出血的危险，安全性较好。但由于纳入本研究文献数量较少，尚需更多设计严格的大样本随机对照研究以增加证据的强度。

　　【关键词】 肝素;预防;感染;血栓;系统评价

　　中心静脉置管以其能避免药物对外周血管的破坏和局部组织的刺激，减少药液渗漏、留置时间长等优点，已成为目前临床恶性肿瘤患者首选的给药方法[1]。但置管期间出现的导管相关性感染(catheter-related infections，CRI)、导管相关性血栓(catheter-related thrombosis，CRT)等严重并发症仍然威胁着肿瘤患者的生命安全。因此，采取有效措施减少插管的肿瘤患者导管相关并发症的发生，是医护人员关注的重要课题。长期以来人们认为肝素能够抑制血栓形成，从而减少细菌生长、繁殖的基质，也有利于降低置管后感染的发生，可通过冲管或者皮下注射的方法来预防肿瘤患者导管相关性血栓及感染的发生[2-3]。但许多临床实验对于肝素能否降低导管相关并发症却未得到一致性的结论。同时，应用肝素后可能使肿瘤患者出血的危险增加，使得许多研究者对肝素的作用和意义提出质疑。因此，本研究采用系统评价分析肝素预防肿瘤患者CRI、CRT的相关随机对照实验，对肝素的预防效果进行评价，以期获得相关实证来指导临床实践。现将研究结果报告如下。

　　1　资料和方法

　　1.1　临床实验的纳入和排除标准

　　1.1.1　研究设计类型

　　纳入国内外自1980-2009年10月已发表的关于肝素预防肿瘤患者中心静脉导管相关性感染的无混杂因素的随机对照实验(RCTs)，语种不限。

　　1.1.2　研究对象

　　①纳入标准：任何年龄、性别使用中心静脉置管的肿瘤患者。②排除标准：插管前已有明显全身性感染性、血栓性疾病的肿瘤患者。

　　1.1.3　干预措施

　　肝素与生理盐水相比较;排除己出现血栓、导管堵塞、感染才开始使用肝素治疗的临床实验。

　　1.1.4　研究结局测量指标

　　采用下列一项或多项疗效判定指标的实验均纳入：导管相关性感染的发生率(包括导管相关性菌血症发生率、导管细菌定植发生率、导管出口感染发生率等)、导管堵塞发生率、导管相关性血栓发生率、出血发生率。

　　1.2　数据库及检索策略

　　1.2.1　检索数据库

　　计算机检索英文文献数据库包括Cochrane Library、Medline、EMBASE、EBSCO 数据库。检索中文文献数据库包括中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网中文科技期刊数据库(CNKI)及维普中文科技期刊数据库(VIP)。手工检索《中华护理杂志》、《中国实用护理杂志》、《现代护理杂志》、《护士进修杂志》、《中华肿瘤杂志》等，发表年限为1985-2009年10月。

　　1.2.2　检索策略

　　检索词主要包括以下四方面：①随机对照实验：英文文献采用Cochrane协作网提供的检索策略及检索词[4];中文检索词主要包括：随机、随机对照实验、随机分配、盲法等。②患者疾病种类：中文检索词为肿瘤、癌等;英文检索词有oncology，cancer，malignancy，neoplasm， tumo(u)r，leuk(a)emia等。③导管相关性并发症：中文检索词为导管、留置、血栓、血栓预防、感染、菌血症、堵塞等;英文检索词有catheter， indwelling，thrombosis，thromboprophylaxis， infection， bacter(a)emia， sepsis，occlusion等;④使用药物：中文检索词包括肝素、依诺肝素、那屈肝素、达肝素等;英文检索词包括heparin，enoxaparin，nadroparin，dalteparin等。

　　1.3　文献筛选

　　阅读文献题目和摘要，筛除明显不合格的文献。根据电子检索结果，对符合纳入标准或不能肯定的文献，查阅全文，再次排除不合格文献。如果初次选中的文献中所提供的信息不全面或有疑问，通过与作者联系获得有关信息再决定是否纳用。

　　1.4　资料提取及文献质量评价

　　根据统一制定的资料提取表中独立对纳入的文献的一般资料(题目、出版杂志、出版语言、出版年份)、研究特征(研究设计方案和质量、研究措施的具体内容和实施方法、主要的实验结果等)、预防导管相关性并发症的结局测量(如随访时间、失访和退出情况、收集每组总人数及各种事件发生数)等方面信息进行提取。并根据Jadad量表质量评价标准进行方法学质量评价。如存在分歧则征求第三方的意见，在评价质量和提取数据的过程中遇到不确定的问题及时与实验的主要研究人员联系提取。缺乏的数据与作者联系以补充完善，为保证数据收集的质量，由两名评价者单独进行资料提取，然后交叉核对。

　　1.5　统计学方法

　　统计分析采用Rev Man 5.0软件。采用χ2检验进行各实验间的异质性检验，检验水准P值定为0.1。异质性大小程度I2表示。当结果出现显著异质性时，使用随机效应模式;当结果无异质性时，则使用固定效应模式。计数资料采用相对危险度(RR)，用95%的可信区间表示。P<0.05为差异有统计学意义。区间估计和假设检验结果均在森林图中列出。

　　2　结果

　　2.1　资料描述

　　通过上述数据库检索，初检到312篇文献(中文文献5篇，英文文献307篇)。阅读文题和摘要，其中297篇英文文献、3篇中文文献因内容重复、非临床随机对照实验等原因被排除。阅读全文，对10篇文献按照纳入标准进一步筛选，最终纳入英文文献7篇[5-11]，中文文献2篇[12-13]。纳入的病例数共有1819例，见表1。其中有5个实验对比了肝素冲管与生理盐水冲管在预防导管相关性血栓、感染、导管堵塞等方面的效果。4个实验对比了皮下注射肝素与安慰剂生理盐水(或无干预措施)预防导管相关性血栓(catheter-related thrombosis)、导管堵塞(catheter occlusions)、导管相关性感染(catheter-related infections)、导管相关性菌血症(catheter-related bacteremia)、导管出口感染(exit-site infections)方面的效果。表1　纳入研究的基本情况

　　2.2　文献质量评价

　　采用改良的Jadad量表[14]对实验进行质量评价，计分为1～7分(1～3分为低质量、4～7分为高质量)，其中高质量研究文献有4篇，低质量研究文献5篇，见表2。

　　2.3　Meta分析结果

　　2.3.1　肝素冲管预防导管相关性并发症的有效性　见图1。

　　1)肝素冲管预防导管相关性血栓的有效性：3个随机对照实验[5-7]对比了肝素和生理盐水冲管预防导管相关性血栓的效果，经卡方检验各实验间无异质性(P=0.47，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，肝素冲管导管相关性血栓发生率明显低于生理盐水冲管[RR=0.21,95%CI(0.07,0.60)]，差异有统计学意义(P=0.004)。图1　肝素与生理盐水冲管预防导管相关性血栓、导管堵塞、菌血症、导管出口感染效果对比

　　2)肝素冲管预防导管堵塞的有效性：4个随机对照实验[5,7,12-13]比较了肝素和生理盐水冲管预防导管堵塞的效果，经卡方检验两个实验间无异质性(P=0.15，I2=44%)，采用固定效应模型。结果显示，肝素冲管后导管堵塞发生率明显低于生理盐水组[RR=0.40,95%CI(0.31,0.50)]，差异有统计学意义(P<0.00001)。

　　3)肝素冲管预防导管相关性感染的有效性：2个随机对照实验[5-6]比较了肝素和生理盐水冲管预防导管相关性菌血症的效果，经卡方检验两个实验间无异质性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，肝素冲管组导管相关性菌血症发生率明显低于生理盐水组[RR=0.39,95%CI(0.23,0.67)]，差异有统计学意义(P=0.0006)。仅有一个研究[5]报道了导管出口感染情况，肝素冲管组导管出口感染率与生理盐水组比较，差异无统计学意义(P=0.40)。

　　2.3.2　皮下注射肝素预防导管相关性并发症的有效性

　　见图2。1)皮下注射肝素预防导管相关性血栓的有效性：共有4个随机对照实验[8-11]报道了皮下注射肝素对比注射安慰剂生理盐水(或无干预措施)预防导管相关性血栓的效果。各实验间有异质性(P=0.08，I2=56%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示皮下注射肝素导管相关性血栓发生率与注射安慰剂相比，差异无统计学意义[RR=0.80,95%CI(0.37,1.77)，P=0.59]。

　　2)皮下注射肝素预防导管堵塞的有效性：1个随机对照实验[8]分析了皮下注射肝素与注射安慰剂导管堵塞情况，差异无统计学意义[RR=0.92,95%CI(0.40,2.08)，P=0.83]。

　　3)皮下注射肝素预防导管相关性感染的有效性：3个随机对照实验[8,10-11]报道了皮下注射肝素与注射安慰剂后导管相关性感染发生率，各实验间无异质性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析显示，差异无统计学意义[RR=0.86,95%CI(0.46,1.58)，P=0.62]。　　图2　皮下注射肝素与生理盐水预防导管相关性血栓、导管堵塞、导管相关性感染的效果对比

　　2.3.3　安全性评价

　　1)肝素冲管的安全性评价：2个随机对照实验[6-7]分析了应用肝素冲管后最严重的副作用出血的发生情况。因两个研究间无异质性(P=0.84，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示肝素冲管组与生理盐水冲管组，发生出血的病例数差异无统计学意义[RR=0.74,95%CI(0.26,2.08)，P=0.57]。

　　2)皮下注射肝素的安全性评价：3个随机对照实验[8-10]记录了皮下注射肝素组与皮下注射生理盐水组发生出血的病例数。各实验间无异质性(P=0.64，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果表明，两组间出血发生率差异无统计学意义[RR=1.33,95%CI(0.90,1.97)，P=0.15]。图3　应用肝素冲管、皮下注射肝素后出血并发症的发生情况

　　3　讨论

　　3.1　纳入临床实验的方法学质量

　　本文在选择资料时对资料进行了认真评价，避免了不合格资料的录入引起的偏倚。在系统评价纳入的9个实验，均采用随机方法分配研究对象，使组间若干可测量或不能够测量的影响干预效果的因素维持相对均衡，增强了组间的可比性。7个实验都报道了失访与退出情况，9个实验并明确指出两组基线可比。但是同其它系统评价一样，我们的研究也存在一些局限性。如由于各实验间肝素的种类、使用剂量不尽相同，临床实验干预疗程不同，可能导致结果存在一定异质性。

　　3.2　肝素预防肿瘤患者导管相关性并发症的效果

　　本文分别对肝素冲管、肝素皮下注射在预防导管相关性血栓、感染等并发症的效果进行了系统评价。本系统评价结果显示肝素冲管能够显著降低导管堵塞、导管相关性血栓、导管相关性菌血症的发生率，但对导管出口感染发生率无明显影响。应用肝素封管或冲管来预防导管相关并发症主要在于肝素进入导管内可立即产生抗凝效果，防止导管堵塞，减少导管内血栓形成，从而抑制细菌在导管内生长繁殖并附着。近年来人们也尝试利用皮下注射肝素来预防中心静脉导管相关并发症。皮下注射肝素具有较高的抗血栓作用和较弱的抗凝作用以及抗血栓作用持续时间较长的优点[15]，且吸收缓慢而均匀，给药方便，不良反应少[16]，而日益受到医护人员的重视。本系统评价显示，虽然Monreal[11]等研究表明皮下注射肝素也可以减少导管相关性血栓的发生，但是由于其患者数量太少(仅有29例患者)，缺乏说服力。而本文对4个随机对照实验，包含共计865例患者的研究结果进行的Meta分析，显示通过皮下注射肝素的方法不能降低导管相关性血栓的发生率，且对导管相关性感染、导管堵塞发生率也没有明显影响。由此可见，肝素具有抗凝、干扰白细胞募集和黏附的作用，可防止血液在中心静脉导管内凝固，而保证导管的通畅，预防体内血栓的形成，但不同的给药途径是影响肝素能否发挥预防导管相关性并发症效果的重要因素。

　　3.3　肝素预防肿瘤患者导管相关性并发症的安全性评价

　　肝素使用过程中的出血、过敏反应、血小板减少等副作用也不容忽视。出血是应用肝素后最为严重的并发症，故本文对肝素冲管、肝素皮下注射后，对肿瘤患者出血的情况进行了分析。从目前的研究结果来看，无论是肝素冲管或者皮下注射，均没有显著增加患者出血的发生率，说明应用肝素预防导管相关性并发症的安全性较好，可以长期使用。但值得注意的是，肝素皮下注射可导致注射局部的疼痛、出血、青肿[9]，增加了患者的痛苦。

　　肝素冲管能够有效预防导管相关性血栓、导管堵塞、导管相关性感染等并发症，而皮下注射肝素并不能达到预防导管相关性并发症的目的。但由于纳入研究较少，故其效果有待于更多设计严格的多中心、大样本RCTs进一步证实。应用肝素预防肿瘤患者导管相关性并发症在我国虽已施行并有相当数量的相关文献报道，但是国内临床证据由于绝大多数未采用随机对照实验而使得研究质量等级偏低。因此，今后有必要立足于本国实际，开展高质量、标准化的随机临床实验。

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