N端脑钠肽前体与心血管疾病

　　作者：孙艳霞,李娟,李树民　　作者单位：佳木斯大学附属第一医院循环内科,黑龙江 佳木斯

　　【关键词】 脑钠肽前体;心血管疾病

　　当1988年日本学者Sudon从猪脑中提取出脑钠肽(BNP)[1]后，人们越来越关注这种神经内分泌因子在心血管临床上的研究。左心室功能不全时，脑钠肽前体(proBNP)裂解为BNP和没有生物学活性的N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)。以前，更多研究集中于成熟BNP的生物学功能上，忽略了对无生物学活性的NT-proBNP的研究。下面就NT-proBNP的生物学特点及其临床应用研究现状作一综述。

　　1 N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)的结构与产生

　　NT-proBNP是proBNP的裂解物，因此NT-proBNP的产生和BNP的分泌密切相关。人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远程，与其上游的ANP基因片段相连，BNP的信使核糖核酸(mRNA)由900～1000个核昔酸组成，不同种属间稍有差异。它可表达由134个氨基酸组成的BNP前体原，前体原脱去26个氨基酸的N端信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体(proBNP)，在其分泌过程中或进人血液后裂解为BNP 32(77～108，含32个氨基酸的C端片段)及N-末端脑钠肽前体(1～76，NT-proBNP)。

　　NT-porBNP的形成部位主要是心房和心室。BNP/NT-proBNP为很好的反应左室负荷过重的指标[2]。左室延展及室壁张力对NT- ProBNP的释放进行调节[3]。 2 NT-proBNP的检测

　　抽取静脉血置人预冷的含乙二胺四乙酸(ethylenediaminete tra-aceticacid, EDTA)试管中，于4℃下离心，采用电化学发光双抗体免疫夹心法检测样品浓度。该方法不需要提纯样本，也不会与ANP,NT-proANP或BNP等物质产生交叉反应。以此方法检测，在LVEF>50%的患者中，85%的个体NT-proBNP的预测值低于357pmol/L。检测的血浆NT-proBNP浓度因不同的实验室的实验条件不同而有所不同。故目前尚无统一的正常值参考范围。

　　3 NT-proBNP在心血管系统中的应用

　　NT-proBNP在多种病理状态下都会升高,尤其在循环血量增加致室壁张力增高和NT-proBNP清除减少的情况下,可见于急性心肌梗死、不稳定心绞痛、心力衰竭、原发性高血压、肾功能不全、房性或室性心动过速、心动过缓、慢性阻塞性肺病、肝硬化、腹水和糖尿病等[4]。NT - proBNP可准确反映梗死局部室壁张力的变化,而张力又受梗死面积、左室形态改变、心肌机械应力等因素的影响[5],故心肌缺血损伤越严重,患者血NT-proBNP水平可能会越高。但迄今为止，未见有文献报道NT-proBNP参与血压、血容量以及水电解质平衡的调节，能通过提高肾小球滤过率，利钠利尿，扩张血管，降低体循环血管阻力及血浆容量，以维护心脏功能，而BNP具有类似的生理作用。

　　3.1 NT-proBNP对心功能的评价价值

　　ESC推荐使用NT-proBNP /BNP检测,同时结合心电图、X线胸透检查、超声心动和放射性核素显影等检查,能提高根据NYHA标准判定心功能分级的准确性。国外学者的研究认为,如果以NT-proBNP 100 ng/L为诊断界值,其诊断的灵敏度可由医生单纯根据经验诊断的49%升高到90%[6]。同时NT-proBNP也有很高的阴性预测价值,国外学者曾报道NT-proBNP对心衰的阴性预测值可达97%～99%[7],即利用BNP阴性排除心衰。在临床上可利用这一点对于非心脏原因造成的呼吸困难等疾患进行鉴别。Hunt等[8]报道正常人血浆NT-proBNP平均水平和BNP相似，高血压患者血浆NT-proBNP和BNP水平趋于比正常组更高，但无显著性差异。NYHA I级、I级和III级患者与正常组相比，血浆NT-proBNP (129±12pmol/L)均比BNP(29±2pmol/L)浓度升高约4倍。多因素分析表明LVEF、运动实验时间和肌醉清除率是血浆NT-proBNP浓度独立预测因子。在心脏功能受损伤时，血浆NT-proBNP的比例和绝对值较正常水平的增加都超过BNP的增加幅度。提示和BNP相比，NT-proBNP是更敏感的发现早期心脏功能不全的标志物。

　　Talwar研究发现高血压患者有无左室肥厚不影响血浆NT-proBNP 的浓度，当高血压患者出现左室收缩功能不全时，血浆NT-proBNP浓度显著升高。这样即使是高血压患者，血浆NT-proBNP也有助于诊断左室收缩功能不全。

　　3.2 NT-proBNP与房颤的发生发展

　　已有研究表明，心房结构改变尤其心房纤维化,是房颤发生和持续的重要病理基础。已有体外实验研究表明除了心肌细胞外,心肌组织的成纤维细胞同样亦可以分泌NT-proBNP。目前研究认为NT- proBNP是一个抗纤维化因子, NT- proBNP能直接抑制心肌成纤维细胞的胶原合成,在房颤患者中其可能通过影响心房组织成纤维细胞分泌而在心房间质纤维化中起调控作用。

　　关于房颤患者血清BNP或NT-proBNP水平升高的研究结果不同。Ohta等[9]发现在房颤合并心脏结构病变患者的BNP升高程度较单纯房颤患者的BNP升高程度更加明显。Silvet等[10]发现慢性房颤患者BNP中位数明显高于正常对照组(131pg/mL和49pg/mL)，多变量分析发现慢性房颤、老年、左房内径的增大和受体阻滞剂的应用是BNP升高的预测因素。有学者在左室收缩功能正常的慢性房颤患者，左房容积指数、左室重量指数、房颤的病程是BNP水平的独立预测因素。但房颤患者NT-proBNP升高的机制和其来源尚不阐明，还有待于进一步研究分析。

　　3.3 NT-proBNP对急性心肌梗死预后的评估作用

　　Talwar等通过随访检测60例急性心肌梗死患者梗死14～48h,49～72h,73～120h,121～192h时和急性心肌梗死幸存者6周时的血浆NT- proBNP浓度，在所有时间点上血浆NT-proBNP水平都升高，前壁心梗比下壁心梗者的血浆NT-proBNP升高幅度更大。前壁心梗NT-proBNP浓度在14～48h和121～192h有两个峰，一直持续到心梗后6周。在急性心肌梗死第73～120小时的血浆NT-proBNP浓度是人院期间左室壁运动指数最好的独立预测指标，第73～120小时的血浆NT-proBNP浓度升高和既往心肌梗死病史是预后不良的预测因子[11]。

　　Nilsson等随访42例透壁心梗患者1年，其中12例患者的左室舒张容积指数和左室收缩末期容积指数分别增加24%和22%，另外12例患者分别减少19%和23%，还有18例患者的这些左室指标没有显著性变化。随访期间发现血浆NT-proBNP基准水平的升高是左室舒张容积指数增加的独立预测指标[12]。

　　4 展望

　　作为一项生化指标NT- proBNP的测定简单、可靠且重复性强，但受到实验室的条件，测定方法和研究方法的限制，其确切阈值和临床广泛应用有待大规模、多中心临床研究进一步确定。期望随着研究深人，血浆NT-proBNP浓度测定可作为心血管临床上的重要补充，成为一项常规检查。

　　【参考文献】

　　[1]Sudoh T,Kangaw K,Minamino N,et al.An atriuretic peptide in porcine brain[J].Nature,1988,322(6159):7881

　　[2]Hystad ME，Geiran OR，Attramadal H，et al.Regional cardiac expression and concentration of natriuretic peptide in patients with severe chronic heart failure[J].Acta Physfol Scand，2001,171(4):395403

　　[3]高伟，王士雯，赵玉生.脑钠肽前体N末端片段在心血管病研究应用中的现状[J].中华心血管病杂志，2004，8(32):759761

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　　[8]Hunt PJ,Richards AM,Nicholls MG,et al.Immunoreactive amino terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP);a new marker of cardiac impairment[J].Clin Endocrinal,1997,47(3):287296

　　[9]0htay, Shimada T，Yoshitomi H，et al.Drop in Plasma brainnatriuretic PePtide levels after successful direct current cardiover-sion in chronic atrial fibrillation[J].Can J Cardiol，2001，17(3):415420

　　[10]Silvet H，Youn-Xu Y，Walleigh D，et al.Brain natriureticpeptide is elevated in outpatients with atrial fibri1lation[J].Am J Cardiol，2003，92(9):11241127

　　[11]Talwar S ,Squier IB,Downie PF,et al.Porfile of plasma N terminal proBNP following acute myocardial infarction;correlation with left ventricular systolic dysfunction[J].Eur Heart J,2000,21(5):15141521

　　[12]Nilsson JC,Groenning BA,Nielsen G,et al.Left ventricularremodeling in the first year after acute myocardial infarction and the predictive value of N -terminalp or brain natriueritc peptide[J].Am Heart J,2002,143(4):696702