甘氨双唑钠对鼻咽癌放疗增敏的有效性及安全性

　　作者：谭洁媚，李明毅，丁小凡 作者单位：(广东省江门市中心医院肿瘤科，广东 江门 529000)

　　【摘要】 目的 研究甘氨双唑钠(CMNa) 对鼻咽癌的放射增敏作用以及副作用。方法 将62例确诊为鼻咽癌的患者随机分为增敏组和对照组，每组31例。增敏组：将甘氨双唑钠800mg/ m2的剂量，30min内静脉滴注后于1～3h内行常规放疗，每周3次，连续用药至放疗结束，共21次。对照组：6MV X线常规外照射，鼻咽癌原发灶DT 68～70Gy/ 7周，颈转移灶DT64～66Gy/ 6.5～7周。计算肿瘤部分缓解(PR)剂量和完全缓解(CR)剂量，并观察副作用。结果 鼻咽癌原发灶和颈转移灶达CR时放射增敏比(SER) 分别为1.32和1.31。增敏组和对照组鼻咽癌原发灶CR分别为90.32%(28/ 31)、67.74%(21/ 31)，P<0.05;颈淋巴结转移灶CR分别为80.65%(25/ 31)、58.07%(18/ 31)，P<0.05 。增敏组达到PR和CR的剂量低于对照组(P<0.01)，两组患者的主要副作用为粘膜、皮肤反应，但差异无显著性。结论 甘氨双唑钠可以增加鼻咽癌原发灶及颈淋巴结转移灶的放疗敏感性，提高鼻咽癌近期疗效，无严重不良反应，能否降低放疗总剂量仍需进一步临床观察。

　　【关键词】 鼻咽肿瘤/ 放射疗法;甘氨双唑钠;辐射增敏药

　　The role of Sodium Glycididazole and its safety in combination with radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma

　　TAN Jie-mei，LI Ming-yi，DING Xiao-fan

　　(Department of Radiation Oncology，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen，Guangdong 529000，P.R.China)

　　Abstract： Objective To outline the radiation sensitivity efficacy of Sodium Glycididazole (CMNa) and its toxicity combined with radiotherapy for nasopharyngeal cancer (NPC). Methods Sixty-two patients with NPC were randomly divided into radiotherapy plus CMNa (group A，n=31) and radiotherapy alone group (group B，n=31).Group A：patients receiving i.v.CMNa 800mg/m2 within 30 minutes，and 1～3 h after that the patients were given conventional radiotherapy，3 times every week，CMNa was used till the end of radiotherapy，21 times for one cycle.Group B：radiotherapy was given by conventional schedule，6MV X-ray conventional irradiation，total dose of the primary site was 68～70 Gy every 7 weeks，and the metastatic neck lymph nodes was 64～66 Gy every 6.5～7 weeks.Calculating the partial remission (PR) dosage and complete remission (CR) dosage，and the side reaction was observed. Results In patients with CR，the sensitization rate (SER) of primary site and neck metastatic site was 1.32 and 1.31，respectively.The CR of NPC primary site in groups A and B was 90.32%(28/31) and 67.74% (21/31)，respectively，P<0.05;the CR of neck lymph node metastatic site was 80.65% (25/31) and 58.07% (18/31)，respectively，P<0.05.The PR and CR dosages of radiation in group A were statistically lower comparing to group B (P<0.01).The main toxicities were the reaction of skin and mucous membrane，there was no statistical difference between these two groups. Conclusion CMNa can increase the radiation sensitivity of primary and neck lymph node metastatic site，and improve the short-term efficacy of nasopharyngeal cancer，no side reaction occurred，whether it can reduce the radiotherapy dosage needs further study.

　　Key words： nasopharyngeal neoplasms/radiotherapy;CMNa;radiation-sensitizing agents

　　鼻咽癌是中国南方最主要的恶性肿瘤之一，对放射线有较高的敏感性，其首选治疗方法是放射治疗。放疗后局部控制欠佳或发生远处转移是单纯放疗失败的主要原因，而局部控制欠佳的重要原因之一是肿瘤细胞中乏氧细胞的存在。甘氨双唑钠(CMNa)选择性地作用于肿瘤乏氧细胞，对放疗有增敏作用。我科于2004年4月～2005年6月收治了62例鼻咽癌患者，为进一步了解甘氨双唑钠对鼻咽癌患者的放射增敏作用及不良反应，现分析如下：

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 经病理组织学确诊为鼻咽癌的初诊病人62例，年龄25～70岁。有可测量肿瘤病灶，KPS≥60，外周血象、肝肾功能正常，心电图基本正常，近1月内未进行抗肿瘤治疗。

　　1.2 分组方法 随机分为增敏组(加用甘氨双唑钠放疗增敏)和对照组(单纯放疗)两组，每组31例。两组在年龄、病理分型、性别、临床分期上差异均无显著性，具有可比性，见表1。

　　表1 两组患者一般情况比较(略)

　　1.3 用药方法 增敏组将注射用甘氨双唑钠以800mg/m2的剂量，用100ml生理盐水稀释溶解，30min内完成静脉滴注，患者无不良反应后于1～3h内行常规放射治疗。每周3次(周一、三、五)，从放疗开始连续用药至放疗结束，约7周，共21次。

　　1.4 放射治疗方法 采用常规放射治疗方法：①放射源：采用西门子直线加速器。②放疗程序：连续外照射。③放疗剂量：鼻咽原发灶DT 68～70Gy/7周，颈转移灶DT 64～66Gy/6.5～7周，预防量50Gy/5周。每周照射5天，每天1次，周剂量10Gy。④设野：根据患者临床和CT/MRI扫描所示病变范围，采用低熔点铅挡块不规则野。先以面颈联合野照射36Gy，下颈设前分割野，然后缩小为双耳前野，使后界前移避开脊髓，下界上移至鼻咽可见肿物下缘1～1.5cm，茎突后间隙和颈后三角改用9～12MeV电子线照射;下颈前切线野上界相应升高与双耳前野衔接，必要时辅以鼻前野。

　　1.5 临床观察指标 ①评价临床疗效方法：放疗前、后分别进行CT扫描，评价疗效。每周用间接鼻咽镜检查鼻咽部，记录肿瘤变化;每周用直尺测量颈转移灶大小，记录肿瘤最长和最宽径，根据肿瘤变化计算肿瘤PR剂量(Gy)和CR剂量(Gy)。治疗结束时按WHO标准分为CR、PR、SD、PD四个等级，其意义采用通用概念。根据两组达到CR或PR治疗标准时照射剂量，按单独照射组所需剂量/加用试验甘氨双唑钠同一治疗水平照射剂量公式计算放射增敏比(SER值)。②不良反应观察项目：每周进行血常规检查，每3周检查肝、肾功能和心电图，每周观察评价皮肤、粘膜、口腔、恶心、呕吐等不良反应，并按WHO毒性反应标准评定，每周观察评价神经系统反应。

　　1.6 统计学分析方法 采用SPSS10.0 统计分析软件进行数据分析。

　　2 结果

　　2.1 两组治疗效果比较 见表2。从表2可看出，加用甘氨双唑钠后，鼻咽癌近期治愈率由67.74%提高到90.32%(P<0.05)，颈淋巴结转移灶的近期治愈率由58.07%提高到80.65%(P<0.05)。

　　表2 增敏组与对照组近期疗效比较(略)

　　2.2 疗效达PR和CR时放射剂量的比较 见表3。两组原发灶达CR时SER为1.32;颈部转移灶达CR时SER为1.31，提示甘氨双唑钠有明显的放射增敏作用。

　　表3 鼻咽部原发灶和颈淋巴结转移灶达PR和CR时放射剂量(略)

　　2.3 两组毒副作用 见表4。两组不良反应均以皮肤、粘膜为主，增敏组中出现Ⅲ级皮肤粘膜反应2例，经治疗后均可继续按期完成放疗，两组差异均无显著性。

　　表4 增敏组与对照组毒副作用(略)

　　3 讨论

　　鼻咽癌首选最有效的方法是放射治疗，单纯放射治疗结束时，鼻咽肿物残存约占13%，颈部淋巴转移灶残存约为36%，颈转移灶越大，残存率越高。残存率与长期生存率成反比关系[1，2]。肿瘤组织中有相当比例的乏氧细胞，实体瘤内的乏氧细胞占肿瘤细胞的比例达10%～50%[3];乏氧细胞对射线有抗拒作用，放射敏感性只有有氧细胞的三分之一，肿瘤组织内乏氧细胞的存在是影响放射效应的一大因素[4]，是肿瘤难治愈、易复发及转移的罪魁祸首;有必要采取综合治疗方法如提高肿瘤细胞放疗敏感性等，减少肿瘤细胞残存率，为患者长期生存创造良好基础。

　　肿瘤放疗增敏药是提高实体肿瘤组织内乏氧细胞对射线敏感性的一类药物，可提高实体肿瘤放射治疗的近期效果，提高肿瘤治愈率。甘氨双唑钠属于硝基咪唑类化合物，是我国近几年来自行研制的放射增敏剂。其作用机理是：电离辐射使肿瘤细胞分子损伤，甘氨双唑钠的亲电子基团能转移肿瘤细胞受损靶分子上的电子，使其损伤固定，加速肿瘤细胞死亡，从而明显增强放疗的分子损伤效应。甘氨双唑钠能抑制肿瘤细胞中受损DNA 修复酶，特别是聚合酶β，阻止DNA 分子的修复，使射线在杀伤肿瘤细胞过程中的氧依赖性减少，抑制肿瘤细胞潜在致死损伤修复和亚致死损伤修复，从而增强了射线对肿瘤细胞的杀灭作用。基础研究和临床实验证实其对实体瘤乏氧细胞有明显的放射增敏作用，对正常组织无明显影响[5]。甘氨双唑钠有望提高肿瘤的接受剂量，同时降低正常组织的放射剂量以达到提高局部控制率，改善患者生存质量和提高5年生存率的目的。Ⅲ期临床试验甘氨双唑钠对头颈部肿瘤、非小细胞肺癌和食管癌均有放射增敏作用。

　　本组中，完全缓解率增敏组较对照组明显增高，同时疗效达PR和CR时增敏组所用放射剂量明显少于对照组，差异有高度显著性(P<0.01)。这表明甘氨双唑钠对初诊鼻咽癌的放射治疗有较肯定的增敏作用，并有降低放疗总剂量作用的趋势，但仍需更进一步的观察。

　　本组中，增敏组如期完成放疗，期间出现Ⅲ级皮肤粘膜反应2例，与既往文献[2，5，6]报道稍有不同，但两组差异无显著性;同时血常规、心电图、肝肾功能等同对照组，差异无显著性。

　　我们认为甘氨双唑钠具有放射增敏作用，无严重的不良反应，但在放疗过程中是否应减少放射剂量需观察更多的病例。

　　【参考文献】

　　[1] 刘孟忠，卢泰祥，胡永红，等.甘氨双唑钠对鼻咽癌放疗增敏作用的临床研究[J].中国肿瘤与康复，2003，10(3)：199-202.

　　[2] 谷锐之，殷蔚伯，刘泰福，等.肿瘤放射治疗学[M].第2版.北京：北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社，1993.466-467.

　　[3] 郑秀龙，金一尊，沈瑜.肿瘤治疗增敏药[M].第2版.上海：上海科学技术出版社，2002.9-27.

　　[4] Chaplin DJ，Durand RE，Olive PL.Acute hypoxic in tumors：implication for modifiers of radiation effects [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1986，12(8)：1279-1282.

　　[5] 郑秀龙.甘氨双唑钠研究论文集[C].上海：第二军医大学出版社，2001.1-13.

　　[6] 张纯，成奇峰，张志娟，等.甘氨双唑钠对中晚期鼻咽癌放射增敏作用的临床研究[J].中国基层医药，2005，12(2)：144-146.