CD44与宫颈癌

　　作者：张耀友 作者单位：430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科

　　【关键词】 CD44 宫颈癌 透明质酸

　　透明质酸(hyaluronic acid,HA)受体CD44是一类重要的黏附分子,与肿瘤转移的关系十分复杂,本文通过探讨CD44在肿瘤转移中所起的作用及CD44与宫颈癌的相关研究,认为CD44可作为宫颈癌早期诊断及预后评估的生物学指针。

　　1 CD44的主要结构

　　CD44是分布广泛的单链膜表面糖蛋白， 可赋予肿瘤细胞很强的侵袭及迁移行为。 其基因位于人类第11号染色体短臂上， 分为：(1) CD44标准体(CD44s)体， 成熟CD44s胞内C端结构域可通过锚蛋白或ERM复合体(ezrin/radixin/moesin complex)与细胞骨架相连。(2) CD44拼接变异体(CD44v)。CD44v在胞膜外靠近跨膜结构域处插入了V编码肽段， 提供了与配体的结合位点。正常组织以表达CD44s为主， 肿瘤组织CD44s表达可增高， 并可丰富表达CD44v。Screaton认为CD44膜外成分的变异与细胞黏附及导向作用有关， 胞内分子尾部与活化T淋巴细胞的潜在作用有关， 胞内分子长度可调节蛋白激酶A/C的位置， 影响细胞信号传递。

　　2 CD44与肿瘤的研究

　　2.1 CD44与肿瘤的发生、生长、发展的研究 CD44在肿瘤发生发展中的作用已被证实[1]。Gunthert等首先发现无转移能力的癌细胞只表达CD44s， 有转移能力的癌细胞能表达CD44s和CD44v;将CD44v cDNA转染非转移癌株模型鼠， 可使其获得转移能力， 认为CD44s与CD44v的表达失衡与肿瘤有关。用抗CD44v的抗体预先处理细胞， 显示鼠癌细胞的转移潜能被终止。CD44sIg是一种融合蛋白， 具有竞争性结合HA而抑制CD44s的作用;通过注射CD44sIg，与肿瘤细胞接种裸鼠， 发现实验性肺转移能力显著降低， 证实CD44s是肿瘤细胞在原位和转移灶生长所必须的。Yahyaoui等发现有侵袭潜能的肿瘤细胞其CD44H表达增强， 认为CD44可作为判断肿瘤患者预后的指针。Fujita发现CD44还具有抗肿瘤细胞凋亡的作用;而CD44的变异可能与ras癌基因激活有关。

　　2.2 CD44与肿瘤细胞的黏附 CD44v可与内皮细胞表面的硫酸类肝素(HS)结合， 破坏正常细胞， 促进血栓形成;将CD44v210种植在不表达CD44v210的SCID(严重混合型免疫缺乏)鼠， 发现肺转移明显增高[2]。肿瘤细胞也可通过胞膜上的CD44与细胞外基质的HA结合， 锚定在宿主细胞外基质。某些CD44(如含v10的CD44)增强了肿瘤细胞间的黏附, 使肿瘤细胞更易在循环系统中存活并着床,并使细胞间、细胞与ECM间的黏附力下降， 为浸润转移奠定基础[3]。CD44还可直接促进肿瘤细胞与内皮细胞黏附, 表达CD44v6的肿瘤细胞更易进入淋巴和循环系统， 发生脉管浸润及远处转移。Fonseca等认为CD44v与肿瘤基质侵润和淋巴结转移密切相关。选择性剪接、翻译后修饰和CD44聚集的状态， 也影响CD44配体的结合， 与细胞的黏附能力有关。

　　通过CD44单抗或透明质酸片段引起CD44的交联， 可显著提高整合蛋白LFA1的表达， 并诱导其活化， LFA1对白细胞黏附于内皮细胞及穿出血管进入组织中起重要作用[4]。CD44还可作为肝细胞生长因子/扩散因子(HGF/SF)的共受体， 通过与HGF结合， 促进信号传导， 进一步引起LFA1的活化。Shimabukuro认为HGF/SF主要是由基质细胞产生， 通过减少肌动蛋白等的表达， 可增强宫颈鳞癌向基质侵袭的能力。

　　2.3 CD44与细胞外基质的降解 许多恶性肿瘤中HA的合成分泌显著升高， CD44的表达同时也上调， 两者结合后， 经内吞作用进入溶酶体降解。Calikoglu指出CD44可通过降解HA， 这种细胞外基质(extracellar matrix， ECM)中含量丰富的基质， 促进肿瘤细胞的侵袭。血管壁周围HA降解， 使肿瘤细胞更易进入循环系统。高分子量的HA可与周围结缔组织形成间隙， 促进细胞的侵袭，当新的HA合成时， 这些高分子量HA被降解， 由降解后的低分子量HA刺激胶原合成及内皮细胞移动、增殖， 最后合成新生毛细血管。近来发现CD44对基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)的表达和活化也有影响。MMPs是人体内一组降解ECM的主要酶系， 几乎能降解ECM的所有成分。CD44v可激发活体细胞内某些信号的传导， 使肿瘤细胞分泌MMPs， 加速ECM降解， 有助于肿瘤侵袭与转移。CD44可以诱导MMP2分泌及其mRNA含量的增加， 增强再重建基膜上的侵袭能力;与CD44结合的MMP9促进了胶原的降解， 干扰CD44与MMP9结合，　可抑制肿瘤的侵袭。CD44与MMP9的结合受到CD44的许多配体， 如HA和一些抗体诱导， 使MMP9的活性集中于细胞—基质的作用位点， 也使MMP9避免接触组织金属蛋白酶抑制剂而失活。

　　2.4 CD44与肿瘤细胞的运动 CD44的胞内结构域通过ERM(代表ezrinradixinmoesin三种蛋白质)家族与肌动蛋白相互作用[5]，　Eugene指出CD44/ERM复合物的形成，　受Rho(细胞骨架重排中关键的信号分子)调控。而CD44分子氨基酸末端细胞外区域能和ECM相互作用而调节肿瘤细胞的构象、分布及运动， 或ECM被水解， 或由TPA诱导CD44裂解[6]，　均可造成旧的黏附解体， 使细胞向前运动;CD44的裂解还受到不同因子的调控：如Ca2+内流和丝氨酸蛋白酶抑制因子都可增强CD44的裂解， Rho家族蛋白中的Rac和Rho分别可增强和抑制CD44的裂解。

　　3 CD44与宫颈癌的相关研究

　　Wobus等[1]发现CD44有助于宫颈癌的发生发展和癌转移。Darai等认为随着CIN分级升高， CD44v6表达增加。Ibrahim等认为CD44v5可作为CIN的标志物。Ayhan研究显示CD44v6阳性比阴性者预后差， 认为CD44v6表达与脉管浸润转移密切相关， 是早期宫颈癌一个独立的预后因素。Kainz提出表达CD44v6的宫颈鳞癌患者更易发生盆腔淋巴结转移， 且生存率下降， 无盆腔淋巴结转移患者中， CD44v6表达阳性者较阴性者预后明显差。另一值得注意的变异型CD44v7和CD44v8， 在正常宫颈上皮中表达缺失， 随着癌变的发展， 阳性率逐渐升高， 浸润癌阳性表达率为100%， 提示其可能成为宫颈癌早期筛查和早期诊断的指标。Speiser认为CD44v6与宫颈癌的发生和转移密切相关， 可作为早期的独立预后因素。Gorham等认为CD44的表达有助于宫颈癌最微小范围浸润的早期诊断。Lu发现在宫颈腺癌的原位癌及浸润癌中CD44s弥漫表达， 且浸润癌比原位癌明显高表达， 几乎所有的原位癌与浸润癌CD44v9均增加， 仅较少的浸润癌表达CD44v4和CD44v6， 而原位癌几乎不表达， 认为宫颈上皮的癌变与CD44s和几种CD44v表达的量变和质变有关。Tokumo指出CD44v6表达可能与宫颈癌的浸润和转移无关。Callagy和Saegusa等均认为在宫颈癌的发展过程中， CD44v6表达呈下降趋势， CD44v6尚不能作为预后指针。Kohlberger认为CD44v5与CIN的病理分级呈负相关， CD44v5抗原决定簇的丢失在CIN向恶性转变过程中起一定作用。Dellas等发现在宫颈癌的发展过程中， CD44s和CD44v4的表达逐渐降低。Davidson发现CIN组织类型高的患者有>50%出现CD44表达下降， 认为此种现象与细胞黏附特性损失有关。Costa等认为术前检测宫颈癌患者CD44v6的表达有助于选择更合适的化疗药物。

　　4 结语

　　肿瘤的侵袭与转移是一个复杂的连续过程,目前CD44和宫颈癌的研究结果虽有差异,但均表明CD44在宫颈癌的早期发生中发挥了一定的作用,相信检测CD44将成为宫颈癌预防、早期诊断、判断预后和寻找早期终止疾病进程的新指针。

　　【参考文献】

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　　[3] Gal I, Lesley J, Ko W,et al. Role of the Extracellular and Cytoplasmic Domains of CD44 in the Rolling Interaction of LymphoidCells with Hyaluronan under Physiologic Flow[J]. J Biol Chem, 2003, 278(13):1115011158.

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