多发性骨髓瘤合并肾功能不全的临床分析

　　作者：万 军 作者单位：广西玉林市第一人民医院血液科，广西玉林 537000

　　【摘要】 目的 研究多发性骨髓瘤(MM)合并肾功能不全(RF)的影响因素及预后相关因素和治疗措施。方法 回顾性分析87例多发性骨髓瘤及其中合并肾功能不全患者的临床资料。结果 87例MM患者中34例合并RF;RF的血钙、血尿酸及本周蛋白阳性率明显高于肾功能正常;血肌酐(Scr)≤353.6 μmol/L的RF患者中肾功能可逆为45.4%，Scr>353.6 μmol/L的RF患者，肾功能可逆仅8.3%;肾功能可逆对化疗的总反应率为56.5%，中位生存期27个月，与肾功能正常相比差别无显著性，与肾功能不可逆者相比差别则有显著性。结论 MM合并RF的主要影响因素为轻链蛋白、高钙血症、高尿酸血症;IgG型及轻链型MM更易合并RF;Scr水平是预测肾功能可逆性的独立因素，而可逆性则是独立的生存预后因素;有效的化疗、降血钙、碱化尿液、血浆置换、血液透析、避免应用肾毒性药物等综合治疗措施，可改善MM合并RF的预后。

　　【关键词】 多发性骨髓瘤 肾功能不全 相关因素 肾功能可逆性 预后

　　多发性骨髓瘤(multiple myemoma，MM)是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，其特征是单克隆浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白。其临床表现复杂多样，肾功能不全(renal failure，RF)可见于29%～50%的MM患者，是仅次于感染的常见死因。我院1995年1月至2005年1月，10年间共收治MM患者87例，合并RF者34例。本文着重探讨MM合并RF的相关因素、预后及防治措施。

　　资料与方法

　　1.一般资料 87例患者中，男52例，女35例，男女比例为1.5∶1，平均年龄为55岁(38～80岁)。骨髓瘤分型：IgG型39例，IgA型16例，轻链型18例，IgD型12例，不分泌型1例，未定型1例。临床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期14例，Ⅲ期68例。资料统计时将合并肾功能不全为RF组，其余视为肾功能正常组。

　　2.肾功能评价

　　血肌酐(Scr)按住院期间最高值定级，Scr<176.8 μmol/L为肾功能正常，共53例，Scr≥176.8 μmol/L为肾功能不全，共34例。治疗后Scr水平下降并持续稳定在<176.8 μmol/L水平则称为可逆性肾功能不全，反之为不可逆性肾功能不全。

　　3.治疗方法

　　87例患者均接受化疗。其中MP方案(马法兰、泼尼松)化疗14例，M2方案(卡莫司汀、环磷酰胺、马法兰、泼尼松)化疗13例，VAD方案(长春新碱、阿霉素、地塞米松)化疗45例，先后接受MP、M2、VAD方案化疗15例。肾损害的防治：包括大量输液、适当利尿及糖皮质激素的应用以降低血钙，碱化尿液及口服别嘌醇以降低尿酸，必要时予血浆置换疗法以改善高黏血症、清除血中轻链蛋白，有肾衰竭时积极予血液透析治疗，避免应用肾毒性药物等。

　　4.诊断依据

　　参照《血液病诊断及疗效标准》中的国内标准[1]。(1)直接指标：①血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上;②浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上;③溶骨性损害再钙化。(2)间接指标：①骨髓中浆细胞减少80%以上或降至<5%;②血红蛋白上升20 g/L或红细胞压积上升0.06(不输血情况下)持续1个月以上;③高血钙(>2.982 mmol/L)降至正常;④血尿素氮(≥10.71 mmol/L)降至正常;⑤日常生活自理状况改善两级以上。5.疗效标准[1] 本文将标准中的部分缓解和进步归为有效。(1)部分缓解：具有以下两个条件，①直接指标至少有一项达到要求，②间接指标至少有两项达到要求。(2)进步：下列各项中至少有一项合乎条件者，①只有一项直接指标达到要求;②血清或尿中M蛋白减少20%～50%;③浆细胞肿瘤缩小20%～50%;④至少有两项间接指标达到要求。(3)无效：符合以下两个条件者，①异常值均未达到进步要求;②只有一项间接指标达到要求。6.统计学处理 计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验，多因素分析采用logistic回归分析。

　　结 果

　　1.骨髓瘤分型与RF的关系

　　显示IgD型及轻链型合并RF的发生率明显高于IgG型及IgA型。见表1。　　

　　2.肾功能正常组与RF组实验室资料比较

　　两组病人的血钙、尿酸、血红蛋白、血小板、血钾、尿本周蛋白阳性率存在显著差异(P<0.01或<0.05)，RF组的血钙、血尿酸及尿本周蛋白阳性率明显高于正常组，血红蛋白则明显低于正常组;两组病人的白细胞、钠、氯、血清球蛋白差别无显著性，见表2。

　    3.肾功能不全的可逆性

　　34例合并RF的MM患者中，Scr≤353.6 μmol/L者22例，肾功能恢复正常者10例(45.4%)，Scr>353.6 μmol/L者12例，肾功能恢复正常者1例(8.3%)，两者差别无显著意义(χ2=3.34，P>0.05)。肾功能恢复正常的平均时间为38 d，全部病例肾功能恢复正常的时间均在3个月之内。4.疗效和生存期 经过1～3个疗程化疗后，肾功能正常组的总有效率为64.2%(34/53)，RF组的总有效率为50.0%(17/34)，两者差别无显著性(χ2=1.71，P>0.05)。肾功能可逆组对化疗的总有效率为63.6%(7/11)，肾功能不可逆组对化疗的总有效率为43.5%(10/23)(χ2=1.21，P>0.05)。53例肾功能正常者的中位生存期为34个月，34例RF患者的中位生存期为12个月;11例肾功能可逆者的中位生存期为27个月，与肾功能正常患者的中位生存期34个月相比差异无显著性(P>0.05)，而与肾功能不可逆患者的中位生存期6个月相比差异有显著性(P<0.01)，其中3例患者于诊断后2月内死亡，其Scr均超过600 μmol/L，且无一能恢复正常。

　　讨 论

　　MM常常侵犯全身各组织器官，临床表现多样，而RF则是其最常见和最严重的合并症之一，国外报道29%～50%的MM患者在明确诊断时就已有肾损害[2]。多个临床报道均表明，轻链型MM较IgG、IgA等完整免疫球蛋白MM更容易出现RF，轻链型MM中RF发生率为42%～52%，显著高于IgG型的22%及IgA型的31%[3，4]，而IgD型MM合并RF的发生率最高，为89%[4]。轻链型MM易合并RF的机理为轻链蛋白对肾小管上皮细胞的直接毒性作用以及轻链蛋白容易在肾小管内形成管型导致管型肾病;IgD型MM尿本周蛋白阳性率高，而本周蛋白是自肾脏排除的免疫球蛋白轻链，这可能是其容易合并RF的原因。本组病例显示，IgD型、轻链型MM合并RF的发生率分别为83.3%及61.1%，明显高于IgG型及IgA型MM的23.1%及25.0%，RF组尿本周蛋白阳性率明显高于正常组，提示轻链蛋白在RF发病中具有重要性;Blade等[3]发现，如果以Ca>2.87 mmol/L为标准，则高血钙合并RF比例达38%～49%，血钙正常组仅有10%合并RF。其可能的机制是钙沉积于肾脏各组织，一方面引起肾小管上皮细胞变性、肿胀、坏死，严重者形成肾钙化及肾硬化，一方面加重了轻链在肾小管内积聚和管型形成，促进RF的进展。本组病例RF组血钙平均值及高血钙发生率均明显高于正常组，提示高钙血症与MM合并RF具有一定相关性。高尿酸血症时尿酸结晶沉积于肾小管、肾间质及髓质，主要导致间质-小管病变及功能损害。本组病例中RF组血尿酸平均值明显高于正常组，也提示高尿酸血症是MM合并RF的相关因素。多数作者的研究认为，是否合并RF并不影响对化疗的反应性[4，5]。分析本组资料发现，肾功能可逆组与肾功能正常组对化疗的反应率无显著差异，但肾功能不可逆组对化疗的反应性显著低于上述两组，可能是由于肾功能不可逆组患者的肿瘤负荷更高、生存期更短，从而影响了化疗效果的发挥及对反应率的观察。Sirohi B[5]发现，在采用大剂量化疗及干细胞移植支持的患者中，合并RF也是一独立的不良预后因素，合并RF组中位生存期(5.1年)显著短于肾功能正常组(7.5年)。进一步的研究显示，肾功能可逆的患者与肾功能正常的患者的预后无显著差异，只有那些通过去除诱因治疗后，肾功能仍不能恢复正常者才真正预后不良，原因可能在于只有不可逆性RF才提示较高的肿瘤负荷和对化疗较差的反应[4]。我们以Scr值353.6 μmol/L为界来研究肾功能的可逆性，结果发现，Scr≤353.6 μmol/L的22例RF患者中10例(45.4%)肾功能恢复正常，而Scr>353.6 μmol/L的12例RF患者中仅1例(8.3%)肾功能恢复正常。早期死亡的3例患者其Scr水平均在600 μmol/L以上，且无一例肾功能恢复正常。多因素分析证实Scr水平是预测肾功能可逆性的独立因素，而肾功能可逆性则是独立的生存预后因素。基于以上的认识，在制定MM合并RF的治疗措施时，应当充分考虑到RF这一因素。MM的化疗方案应用最广泛的有3种：MP、M2及VAD。Weber DM[6]将VAD方案与MP方案相比较，发现其治疗效果无明显差别，均为50%～70%，但在伴有RF或浆细胞白血病的患者中，VAD方案起效更迅速。在副作用方面，马法兰由于部分经肾脏排出，在部分患者要考虑减少用药而影响疗效，而VAD方案中的三种药物，主要在肝脏代谢，对肾功能均无影响，因此适用于合并RF的患者[3，6]。本组病例主要采用VAD方案化疗，如疗效不佳或患者伴有心脏病，可予M2、MP方案化疗。据我们的观察，尚未发现因肾功能或心功能不全加重而中止化疗的情况。有关肾损害的防治措施如前文所述。我们采取上述综合措施治疗MM患者，取得了较好疗效，在有效率及中位生存期方面，均与国外文献报道的[3]相似。总之，目前对于MM合并RF的治疗，包括有效的化疗(主要为VAD方案)、降血钙治疗、碱化尿液、血浆置换、血液透析、避免应用肾毒性药物等。

　　【参考文献】

　　[1]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京:科技出版社，1998，373-376.

　　[2]Viertel A，Weidmann E，Ditting T，et al.Management of renal complications in patients with advanced multiple myeloma[J].Leuk Lymphoma，2000，38(6):513-519.

　　[3]Blade J，Fernandez-Llama P，Bosch F，et al.Renal failure in multiple myeloma:presenting features and predictors of outoome in 94 patients from a single institution[J].Arch Intern Med，1998，158(17):1889-1893.

　　[4]Knudsen L M，Hjorth M，Hippe E，et al.Renal failure in myeloma: reversibility and impact on the prognosis.The Nordic Myeloma Study Group[J].Eur J Haematol，2000，65(3):175-181.

　　[5]Sirohi B，Powles R，Kulkarni S，et al.Glomerular filtration rate prior to high-dose melphalan 200 mg/m2 as a surrogate marker of outcome in patients with myeloma[J].Br J Cancer，2001，85(3):325-332.

　　[6]Weber DM.Newly diagnosed multiple myeloma[J].Curr Treat Options Oncol，2002，3(3):235-245.