α-干扰素联合TACE治疗晚期肝细胞性肝癌

　　作者：刘桂杰,王力,陈砚鑫,董怀平　　作者单位：山东省聊城市人民医院　普外科　(山东　聊城　252000)

　　【摘要】目的：探讨α-干扰素(IFN-α)联合经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗晚期肝癌的疗效及预后价值。方法：前瞻性分析聊城市人民医院普通外科2006年8月—2009年8月收治的138例晚期肝细胞性肝癌患者的临床资料。其中TACE组72例，联合治疗组66例，分组方式为随机分组。结果：治疗后第2周2组间血清AFP水平差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗后第4周及第8周联合治疗组血清AFP下降程度较TACE组明显，差异有统计学意义(P<0.05)。TACE组疾病控制率62.5%，联合治疗组疾病控制率78.8%，两者相比较差异有统计学意义(χ2=4.38，P<0.05)。完成治疗后1、2、3、4个月和>4个月TACE组新发肿瘤率分别为6.9%、26.4%、33.3%、18.1%和11.1%;联合治疗组新发肿瘤率分别为3.0%、7.6%、19.7%、37.9%和21.2%。2组总体比较差异有统计学意义(χ2=17.47，P<0.01);2组治疗后3个月内新发肿瘤率比较，差异有统计学意义(χ2=16.25，P<0.01);2组治疗后>3个月新发肿瘤率比较，差异无统计学意义(χ2=3.29，P>0.05)。138例患者均获得随访，TACE组治疗后平均生存时间(238.48±15.65) d，联合治疗组治疗后平均生存时间(350.19±22.37) d，两者相比较差异有统计学意义(χ2=14.20，P<0.01)。结论： TACE联合IFN-α治疗晚期肝细胞性肝癌有助于延缓患者治疗早期新发肿瘤的发生，延长患者生存时间，改善患者的预后。

　　【关键词】 癌，肝细胞·干扰素·化疗栓塞·联合疗法

　　【ABSTRACT】Objective: To evaluate the therapeutic effect of interferon-α(IFN-α) after transcatheter arterial chemoembolization(TACE) in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Methods: 138 cases of advanced hepatocellular carcinoma were prospectively analyzed in thedepartment general surgery of Liaocheng people’s hospital from August 2006 to August 2009. 72 　　由于我国目前医疗卫生资源配置不均衡，相当一部分肝癌患者初次就诊时已经处于晚期。对于该类患者如何选择合理的治疗方案以改善生存质量、延长寿命，是临床医师亟待解决的问题。本研究对我院2006年8月—2009年8月收治的经导管肝动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)治疗的晚期肝癌患者的临床资料进行前瞻性分析，探讨应用TACE联合α-干扰素(IFN-α)治疗晚期肝细胞性肝癌的临床效果，评价两者联合应用价值。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　前瞻性分析我院普通外科2006年8月—2009年8月收治的138例晚期肝细胞性肝癌患者的临床资料。其中单用TACE治疗者72例(TACE组)，TACE联合IFN-α治疗者66例(联合治疗组)，分组方式为随机分组。

　　1.2　病例选择标准

　　肝癌诊断标准参照2001年第八届全国肝癌学术会议修定并通过的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[1]确诊为原发性肝癌。晚期肝癌患者入组标准：1)年龄18～70岁，无严重心脏病、肺病及肾脏病史;2)肿瘤不能手术切除;3)患者一般情况良好，Karnofsky评分>60分;4)总胆红素<51.3 μmol/L;5)白细胞计数>3.0×109 L-1，血小板计数>60×109 L-1;6)无大量或难以消退的腹水;7)患者及家属同意。所有入选病例均经影像学检查或病理细胞学证实，4周内未实行化疗放疗;所有入选病例均具备完整的临床和影像学资料以及完整的实验室检验指标。

　　1.3　治疗

　　TACE治疗均采用Seldinger方法。经股动脉用RH导管选择进入肝总动脉造影，观察肿瘤病变血供情况。依肿瘤的部位超选择至肝固有动脉或肝左/右动脉或其分支，灌注5-Fu 1.0 g、顺铂60～80 mg、表阿霉素40～80 mg和38%超液化碘油5～10 mL的混悬剂，最后以明胶海绵颗粒栓塞。TACE治疗4周后复查肝脏CT，根据碘油沉积情况和患者综合身体状况决定是否继续行TACE治疗。α-干扰素-2a由上海罗氏制药有限公司生产。联合治疗组于TACE治疗术后第1天起皮下注射α-干扰素-2a 3×106 U/m2，每天1次，连续1周为1疗程。

　　1.4　观察指标及疗效评价

　　比较2组治疗前及治疗后第2、4、8周血清AFP水平。于治疗前及治疗后第4、8、12、16周行影像学检查对比肿瘤变化情况。腹部超声检查均由高年资超声科医师完成，CT、MRI、X线胸片或ECT检查阅片由2位以上高年资影像科医师完成。影像学检查发现肝内新发病灶或肝外新转移灶为确定为新发肿瘤形成。根据WHO实体瘤疗效评估标准[2]判定疗效。治疗后肿瘤消失及AFP恢复正常且持续4周以上者为治愈(complete response，CR);最大肿瘤缩小50%以上并持续4周以上且未出现新病灶者为部分有效(partial response，PR);最大肿瘤缩小不足50%，但亦未增大25%以上者为疾病静止(static disease，SD);最大肿瘤增大25%以上或出现新病灶者为疾病恶化(progressive disease，PD)。PR和SD视为经治疗获得疾病控制。

　　1.5　随访

　　患者进入研究第1天为随访开始时间，随访截止日期2009年11月31日。随访方式为门诊面对面随访或者电话随访，每个月随访1次，如有病情变化随时通过电话联系并尽可能来医院随访治疗。

　　1.6　统计学处理

　　采用SPSS11.0统计软件包进行数据分析。计量资料用x±s表示，2组比较行t检验;计数资料2组比较行χ2检验;应用Kaplan-Meier方法进行生存分析，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　2组一般情况比较

　　138例患者中女55例，男83例，平均年龄(51.22±10.28)岁。肝功能Child-Pugh分级：A级72例，B级54例，C级12例。参照2001年第八届全国肝癌学术会议修定并通过的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[1]，Ⅱb期56例，Ⅲa期70例，Ⅲb期12例。接受TACE治疗1次52例;2次33例;3次28例;4次15例;4次以上治疗10例。TACE组72例，联合治疗组66例，2组在性别、年龄、肝功能Child-Pugh分级、临床分期、接受TACE治疗次数等方面差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

　　2.2　2组治疗前后血清AFP水平比较

　　治疗前TACE组与联合治疗组血清AFP水平均明显高于正常水平，2组间比较差异无统计学意义(P>0.05，表2);治疗后2组血清AFP水平均明显下降，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。治疗后第2周2组血清AFP水平差异无统计学意义，但治疗后第4周及第8周联合治疗组血清AFP下降程度较TACE组明显，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

　　2.3　2组疗效及生存期评价

　　138例患者CR 0例，PR 44例，SD 53例;PD 41例。其中TACE组PR 15例、SD 30例、PD 27例;联合治疗组PR 29例、SD 23例、PD 14例。TACE组疾病控制率为62.5%(45/72)，联合治疗组疾病控制率为78.8%(52/66)，2组比较差异有统计学意义(χ2=4.38，P<0.05)。

　　通过影像学检查动态观察肿瘤情况，TACE组治疗后1、2、3、4个月及>4个月新发肿瘤率分别为：6.9%(5例)、26.4%(19例)、33.3%(24例)、18.1%(13例)、11.1%(8例);联合治疗组新发肿瘤率分别为3.0%(2例)、7.6%(5例)、19.7%(13例)、37.9%(25例)、21.2%(14例)。2组总体比较差异有统计学意义(χ2=17.47，P<0.01)。2组治疗后3个月内新发肿瘤率比较，差异有统计学意义(χ2=16.25，P<0.01);2组治疗后>3个月新发肿瘤率比较，差异无统计学意义(χ2=3.29，P>0.05)。

　　138例患者均获得随访，随访时间为78～632 d。至随访结束，88例患者已死亡，其中79例死于肿瘤进展、肝功能衰竭，7例死于上消化道大出血，2例死于突发心脏病。TACE组治疗后平均生存时间为(238.48±15.65) d，联合治疗组治疗后平均生存时间为(350.19±22.37) d，2组比较差异有统计学意义(χ2=14.20，P<0.01，图1)。

　　3　讨论

　　l974年Doyou首先报道运用肝动脉栓塞术治疗肝癌，目前已发展成为TACE，并在全球广泛开展和应用，成为不能手术切除肝癌患者的首选治疗方法。对于晚期不可切除的肝癌患者，TACE可有效地延长生存期，部分患者因肿瘤缩小可获得二期手术的机会[3]。但是由于各种原因的影响，如肝癌的多重血供、侧支循环的建立等，TACE治疗肝癌仍是一种姑息性方法，远期疗效并不理想[4]。

　　TACE治疗肝癌具有较高的复发率，肝内外转移也多见。有研究表明，TACE可以大量减少已经生成的肿瘤血管，但对肿瘤新生血管的生成影响较小，很难彻底消除肿瘤血供;TACE治疗后的残癌组织可以通过以新生血管为基础形成的较丰富的血供，逃脱化疗栓塞的打击，增加其存活机会[5]。TACE治疗肝癌后新生血管的产生与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)密切相关。VEGF在TACE治疗后残留癌组织中的高表达可能是引起肝癌复发和转移的一个重要原因[6]。残留癌巢高表达VEGF的原因目前尚不清楚，可能是化疗药物的作用以及TACE造成的缺血、缺氧环境，杀死了恶性程度较低的肿瘤细胞，而残留的恶性程度较高的肿瘤细胞呈现更高的VEGF表达状态;或者缺血、缺氧促进了肿瘤细胞自身分泌更多的VEGF[7]。VEGF能够增加血管通透性，有利于肿瘤细胞进入血液循环发生转移[8]。

　　IFN具有抗细胞分裂增殖的功能。研究表明，在体外试验中，IFN-α能够抑制人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)的增殖，并且其抑制作用随着IFN-α的浓度和作用时间延长而增强[9]。体内实验显示IFN干预后的试验组移植瘤直径明显小于未经IFN干预的对照组，试验组的微血管密度(MVD)亦明显低于对照组[10]。由此表明IFN-α可以通过抑制肿瘤的血管新生，抑制肿瘤的生长。给肝癌模型鼠注射IFN-α后，发现肝再生环境下肝脏的移植瘤的生长受到明显抑制，其瘤组织内VEGF的表达和MVD也明显受到抑制[11]。赵铭锋等[12]发现大剂量的IFN-α可显著下调人高转移肝癌细胞系HCCLM3细胞MMP-2的表达水平，推测IFN-α可能在抑制肿瘤血管形成和肿瘤细胞浸润两个层面上均发挥作用。

　　本研究结果显示治疗后2组患者血清AFP水平均明显下降，但治疗后第4周及第8周联合治疗组血清AFP下降程度较TACE组明显 (P<0.05)。与TACE组相比，联合治疗组总体新发肿瘤率和治疗3个月内新发肿瘤率均降低明显(P<0.01)，提示TACE联合IFN-α治疗晚期肝癌在治疗后早期能够有效地降低肿瘤肝内播散及远处转移的概率;3个月以后2组新发肿瘤率差异无统计学意义(χ2=3.29，P>0.05)，可能与入选患者均处于肝癌晚期有关。TACE组疾病控制率62.5%，联合治疗组疾病控制率78.8%，两者比较差异有统计学意义(P<0.05);TACE组治疗后平均生存时间为(238.48±15.65) d，联合治疗组治疗后平均生存时间为(350.19±22.37) d，两者比较差异有统计学意义(P<0.01)。提示TACE联合IFN-α治疗有助于延缓晚期肝癌患者治疗早期新发肿瘤的发生，延长患者生存时间，改善预后。

　　【参考文献】

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