局部晚期胰腺癌应用吉西他滨加5-氟尿嘧啶同步放化疗临床观察

　　作者：姜国香　林琳　郭梅花　 作者单位：264025 山东烟台，烟台山医院放疗科

　　【摘要】 目的　观察放疗结合吉西他滨(GEM)加5-氟尿嘧啶(5-FU)同步化疗治疗局部晚期胰腺癌的疗效和不良反应。方法　28例局部晚期胰腺癌患者(Ⅱ期6例，Ⅲ期22例)接受中位剂量50 Gy放疗，同时给予GEM 1000 mg/m2d1,15,29,5-FU 300 mg?(m2)-1?d-1，放化疗在同一天开始进行。结果　28例患者中完全缓解1例，部分缓解16例，总有效率达60.7%;4例可行手术治疗，其中2例R0切除。中位生存期15.1个月，可接受手术者中位生存期达18.0个月。不良反应主要为白细胞减少、血小板减少，均可耐受。结论　放疗结合GEM加5-FU同步放化疗治疗局部晚期胰腺癌副反应可接受，具有较好的近期和远期疗效。

　　【关键词】 胰腺肿瘤;　放射疗法;　抗肿瘤联合化疗方案;　预后;　氟尿嘧啶;　吉西他滨

　　胰腺癌死亡率占所有恶性肿瘤的第五位，中位生存期为6个月，5年生存率<5%[1]。由于早期症状不典型就诊时仅有10%～20%的肿瘤可手术切除，大约40%的患者属于局部晚期，放化综合治疗局部晚期患者优于单独放疗和单独化疗。烟台山医院应用以吉西他滨(gemcitabine，GEM)为主的同步放化疗治疗局部晚期胰腺癌，取得较好疗效，现报道如下。

　　一、资料与方法

　　1. 一般资料：2004年3月至2008年9月就诊患者28例，其中男17例，女11例，年龄46～78岁，中位年龄67岁，均经细胞学或病理证实为胰腺癌，无远处转移证据，CT诊断局部晚期不可切除标准包括广泛的胰周淋巴结受侵，或侵及附近大血管、肠系膜上静脉、门静脉、肝动脉、肠系膜上动脉、腹主动脉、下腔静脉等，或经过外科手术但发现由于上述原因不能切除者。既往无放化疗史，治疗前血常规及肝肾功能无异常。卡氏评分≥65，预计生存期在3个月以上。

　　2. 治疗方法：放疗方法：所有患者接受三维适形放疗，仰卧，体膜固定下进行增强CT扫描，扫描前2 h口服配制好的造影剂(泛影葡胺20 ml加入1500 ml水中)1000 ml，定位前再口服500 ml，以显示胃和小肠的位置，扫描层厚3～5 mm。根据ICRU50号报告勾画靶区，CTV为GTV外放1～2 cm，3例包括区域淋巴结。脊髓最大受量不超过40 Gy，右肾V30≤50%，左肾V20≤50%，肝V12.5≤75%，V50≤30%，小肠V50≤30%。均用瓦里安600CD直线加速器6 MV X线照射，单次剂量均为2.0 Gy,5次/周，中位剂量50 Gy。

　　化疗方法：所有患者同时接受以下化疗：5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU) 300 mg?(m2)-1?d-1持续静脉滴注，在放疗开始的24 h内开始持续到放疗最后一天; GEM 1000 mg/m2 d1,15,29于放疗前1 h静脉滴注，时间>30 min。

　　3. 评价标准：疗效评价按WHO实体瘤近期疗效评价标准[2]144-149，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。治疗期间患者每周查血分析、生化及肿瘤标记物CA19-9、CEA，治疗前、治疗后随时复查腹部CT，放化疗结束后，根据CT扫描重新评价，决定是否能接受手术。毒性反应按WHO标准分为Ⅰ～Ⅳ度[2]144-149。

　　4. 统计学处理：采用SPSS 17.0统计软件，生存率、局控率采用Kaplan-Meier法，差异检验采用Log-rank法，P<0.05为差异有统计学意义。

　　二、结果

　　1. 近期疗效：截至2009年9月，随访时间为4.3～57.9个月，中位随访33.7个月。全组病例治疗结束CR 1例(3.6%)，PR 16例(57.1%)，SD 11例(39.3%)，总有效率(CR+PR)60.7%。4例重新评估可考虑手术切除，接受根治性Whipple手术中2例R0,1例R1,1例术中探查不能切除而终止。

　　2. 生存情况：全组中位生存期为15.1个月，1、2、3年总生存率分别为65.2%、18.9%、7.3%。统计远处转移20例(71.4%)，最常见转移部位是肝8例(28.6%)，肺7例(25.0%)，腹膜3例(10.7%);局部进展4例(14.3%)。已经死亡的24例中，16例本病进展，1例死于手术后并发症，2例死于胃肠出血，5例死因不详。

　　3. 预后因素分析：影响预后因素见表1，其中有统计学意义的有卡氏评分和放化疗后患者能否接受手术治疗，而与性别、年龄、原发肿瘤分期、部位、淋巴结是否受侵及组织学分级无关;而TNM分期和组织学分级为恶性肿瘤重要的预后因素，本组结果考虑与样本量过小有关。

　　4. 毒副反应：近期血液毒性见表2,3、4级白细胞减少分别为13例(46.4%)和5例(17.8%),3、4级血小板减少分别为7例(25.0%)和1例(3.6%)。远期最严重并发症是胆管炎1例，这种并发症的高危患者是因为胆管阻塞而置管。表1　影响28例局部晚期胰腺癌患者预后因素分析表2　28例局部晚期胰腺癌患者同步放化疗

　　三、讨论

　　局部晚期胰腺癌的治疗由于局部复发率和远处转移率高，仍然面临着临床挑战，而放化联合治疗被认为最有效的治疗方法，GITSG多次研究评价了以5-FU为基础的放化疗联合方案优于单放疗或单化疗，进一步有研究表明放化同步治疗可降低不可切除胰腺癌的分期而允许接受随后根治性手术[3]，从而提高治愈率。以5-FU为基础的放化疗一直被大量试验证明为治疗局部晚期胰腺癌的标准方案。

　　近年来，GEM广泛应用临床，单药显示比5-FU有更好的生存率，并能有效缓解肿瘤相关症状[4]。GEM为新一代的胞嘧啶核苷衍生物，是细胞周期特异性抗肿瘤药物，其作用机制除了其代谢物在细胞内参入DNA，主要作用于G1/S期，抑制DNA的复制外，还对核苷酸还原酶具有抑制作用，具有自我增效的作用，是惟一证实可以改善胰腺癌疗效的化疗药物。美国FDA在1996年批准GEM用于晚期胰腺癌的一线治疗[2]830-832。其潜在的放疗增敏作用导致越来越多的同步放化疗研究。不论GEM单独或联合其他细胞毒药物，在显示局部疗效提高的同时，治疗相关毒性成为必须考虑的问题。

　　Goldstein等报道GEM联合三维适形放射治疗加5-FU治疗局部晚期胰腺癌Ⅱ期临床研究，采用三明治治疗方法，先给予GEM治疗3周。休息1周后给予放射治疗，照射靶区总量54 Gy，同时用5-FU。休息4周后重复用GEM 3个周期。治疗结束后CR占7.3%，PR占4.9%。中位生存时间为11.7个月，1、2年生存率分别为46.3%、9.8%[5]。

　　日本和美国几家医院报道了术前放化疗可手术切除胰腺癌的初步结果，表明术前放疗(50～50.4 Gy)胰腺癌的局部控制率令人鼓舞，局部复发率为9%～20%，而治疗导致的并发症和死亡率均在可接受的范围[6]。

　　胰腺癌的放疗敏感性差，2010年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐新辅助放疗剂量为45～54 Gy。三维适形放疗的临床应用，提高了胰腺癌的靶区剂量，较好地保护了周围正常器官，中位剂量50 Gy时可对30%患者起到满意姑息治疗作用[7]。本研究证明GEM和5-FU可同时安全用于低剂量(50 Gy)常规分割放疗，毒副反应可接受，局部复发率低(4/28)，CR 1例(3.6%)，PR 16例(57.1%)，总有效率为(60.7%),14.3%的患者经放化疗后可降低分期接受手术切除，2例完全切除。比较相关文献数据，我们的结果显示局部控制率高，生存期未见明显延长。从预后因素分析看，除了患者一般状况外，最重要的是患者能否行根治性手术治疗，通过表1中可见，接受手术的患者生存期优于不能手术者，符合手术切除是惟一可给患者提供潜在治愈机会的治疗手段[8]。

　　由于本组患者数量较少，其方法的可靠性和安全性尚需大量患者入组，以进一步行随机临床对照研究验证。

　　【参考文献】

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　　[5]　吕晓彦，汪延明，李宝生.适形放疗联合化疗在晚期胰腺癌中的研究现状[J/CD].中华临床医师杂志：电子版，2010,4(5)：651-654.

　　[6]　殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学.北京：中国协和医科大学出版社，2008：843-844.

　　[7]　孟令新，薛英杰，丁兆军，等.三维适形放射疗法联合厄洛替尼对晚期胰腺癌止痛效果的观察[J/CD].中华临床医师杂志：电子版，2010,4(7)：1058-1060.

　　[8]　秦叔逵，马军，游伟程，等.胰腺癌的外科治疗：2010争议与共识∥秦叔逵，马军，游伟程，等.中国临床肿瘤学进展.北京：人民卫生出版社，2010：197-199.