混合型肝细胞胆管细胞癌一例报告并文献复习

　　作者：周彦明,杨甲梅,王斌,徐峰,童颖,李殿启　　作者单位：200438 上海，第二军医大学东方肝胆外科医院特需科(周彦明、杨甲梅、徐峰、童颖、李殿启)，病理科(王斌)

　　原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)从组织学类型上可分为源于肝细胞的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、源于肝内胆管上皮细胞的胆管细胞癌(cholangiocarcinoma，CC)及HCC和CC两种成分同时存在的混合型肝细胞胆管细胞癌(combined hepatocellularcholangiocarcinoma，cHCCCC)3种类型。尽管对cHCCCC的认识已有一个世纪之久，然而，由于该类肿瘤的少见，目前在cHCCCC的诊断标准、发生机制等方面仍存在很大争议。现报告我院近期收治的1例并文献复习，以提高对该病的诊治水平。

　　1 临床资料

　　患者，男，61岁，因右上腹间歇性胀痛不适20余天入院。查体未见明显异常。实验室检查：AFP 297.7 μg/L，CEA 3.2 μg/L，CA199 35.7 U/ml，HBsAg和HBcAb阳性，HCVAb阴性，血生化及三大常规均无异常。B超：肝右叶见一强弱不均回声区，大小约4.04 cm×4.28 cm，边界不清。MRI：横轴位T1WI见肝右叶上段一类圆形低信号块影，3.5 cm×4.0 cm大小，T2WI病灶呈高信号，增强后动脉期病灶强化不明显，门脉期明显不均匀强化，延迟期退出病灶呈低信号。术前诊断：原发性肝细胞癌，择期行肝叶切除术。术后病理检查：大体：淡黄色肿块4 cm×3 cm，质软，无出血坏死，周边无明显包膜，无子灶;镜下：癌组织大部分为肝细胞癌结构，部分区域癌细胞排列呈条索状或巢团状，间质丰富。术后随访3个月未见肿瘤复发或转移。

　　混合型肝细胞胆管细胞癌 (HE ×200)

　　2 讨论

　　2.1 cHCCCC的病理组织学

　　HCC癌细胞胞质呈嗜酸性颗粒状，可呈梁索型，假腺管样或实体性排列，形成血窦样结构，可分泌胆汁或甲胎蛋白;CC癌细胞胞质淡染或嗜碱性，形成腺样构造，产生黏液而不含胆汁;cHCCCC病理学特点则是表现为HCC和CC两种成分同时存在。cHCCCC约占PLC的0.4%～14.2%[1]。1903年Wells首次描述cHCCCC，1949年Allen等[2]报道5例并复习其他文献的11例cHCCCC，将其分为3种类型：A型，HCC和CC分界清楚，各自独立生长，即双肿瘤;B型，HCC和CC紧邻生长，随生长而相互融合，但仍有一定的分界;C型，单个瘤体内，HCC和CC两种成分混杂生长，无明确分界。1985年Goodman等[3]提出与Allen不同的病理形态学分型：Ⅰ型，碰撞型肿瘤，HCC和CC两者相邻，随生长增大而碰撞融合;Ⅱ型，移行型肿瘤，同一肿瘤内HCC和CC两种癌瘤同时存在，彼此混杂，并可见移行过度;Ⅲ型，纤维板层样肿瘤，肿瘤的肝细胞成分类似于纤维板层状肝细胞癌，但伴有明显产生黏液假腺管区，此病变多趋向发生于年轻非肝硬化患者，血清AFP水平较低，且预后较好。Goodman Ⅰ型相当于Allen A型和B型。由于Allen A及B型HCC和CC两种成分分界清楚，因此部分学者[1，4-6]认为仅Allen C型属于真正组织学意义的混合型肝癌。目前，关于cHCCCC的病理组织学诊断标准和分类尚无统一标准。有部分研究只将Allen C型纳入研究对象[1，4-6]，有部分研究又包括所有Allen's类型[7]，还有部分并不详细说明其选择标准[8]。本例符合Allen C型。

　　2.2 cHCCCC的组织学发生机制

　　cHCCCC的组织来源尚不清楚，取自cHCCCC患者手术切除标本并原代培养建立cHCCCC细胞株KMCH2，可表现出HCC和CC的功能学特征，如合成白蛋白，产生黏液。动物实验表明，肝脏干细胞和卵圆细胞可分化为HCC及CC，提示cHCCCC可能来源于肝脏干细胞或卵圆细胞[9]。亦有学者指出，由于cHCCCC患者的临床背景特征接近于HCC，cHCCCC可能是源于肝细胞癌的一种变异[7]。

　　2.3 cHCCCC患者的临床特征

　　由于病例选择标准和地域人群差异，cHCCCC患者的临床背景特征亦明显不同。来自亚洲地区的多项研究表明，cHCCCC患者主要以男性为主，HBV、HCV感染率分别为17%～58%和0～75%，23.1%～77.8%的病例并发肝硬化，30.4%～100%的病例AFP升高。其临床背景特征接近于HCC，而与CC差异较大[1，4，6-8，10-11]。不同的是，美国Jarnagin等[5]报道：27例cHCCCC患者中，男性占52%，女性占48%，仅15%的患者合并肝炎病毒(HBV或HCV)感染，无一例伴肝硬化。这一临床特征更与CC相似。作者认为肝炎病毒(HBV或HCV)感染及慢性肝炎不过是表面上的附带现象，与cHCCCC之间可能无真正的病因学关系。

　　目前尚无关于cHCCCC 非外科治疗方面的资料，手术切除是目前治疗cHCCCC最有效的手段。由于CC的存在，cHCCCC表现出的恶性生物学行为较HCC更具有侵袭性。38%的病例发生门静脉侵犯，27%发生胆管侵犯，淋巴结转移率为8%～29%，仅16.7%～46%的病例肿瘤周围有包膜形成[4，10]。cHCCCC患者预后极差，中位生存期为18～32个月[4-5，11]。cHCCCC患者术后复发率高达81%～95%，残肝为最常见部位，其次为肺转移[4，11]。

　　由于缺乏特异性特征， 术前确诊cHCCCC非常困难。几乎所有病例包括我们现报道的1例被误诊为HCC，少数被诊断为CC。Sanada等[11]根据CT增强征象将Allen C型分为3种类型：Ⅰ型，增强早期呈高密度，延迟期强化消退呈低密度，类似于肝细胞癌征象，组织学表现为肿瘤主要由HCC成分构成;Ⅱ型，增强早期和延迟期周围强化，组织学表现为cHCCCC中心有坏死;Ⅲ型，肿瘤由CT扫描早期强化明显区域和一延迟期轻度强化区域构成。组织学上，HCC优势区和CC优势区分界清楚，HCC优势区对应为CT扫描早期强化区域，CC优势区对应为延迟期轻度延迟强化区域。因此，仅Ⅲ型可根据CT征象术前得到诊断。

　　综上所述，目前对cHCCCC的诊治在诸多方面仍无定论。需积累更多的病例以进一步阐明。

　　【参考文献】

　　[1] Tang D, Nagano H, Nakamura M, et al. Clinical and pathological features of Allen's type C classification of resected combined hepatocellular and cholangiocarcinoma: a comparative study with hepatocellular carcinoma and cholangiocellular carcinoma. J Gastrointest Surg,2006,10(7):987-998.

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　　[8] Liu C L, Fan S T, Lo C M, et al. Hepatic resection for combined hepatocellular and cholangiocarcinoma. Arch Surg,2003,138(1):86-90.

　　[9] Sell S, Dunsford H A. Evidence for the stem cell origin of hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma. Am J Pathol,1989,134(6):1347-1363.

　　[10]Koh K C, Lee H, Choi M S, et al. Clinicopathologic features and prognosis of combined hepatocellular cholangiocarcinoma. Am J Surg,2005,189(1):120-125.

　　[11]Sanada Y, Shiozaki S, Aoki H, et al. A clinical study of 11 cases of combined hepatocellularcholangiocarcinoma Assessment of enhancement patterns on dynamics computed tomography before resection. Hepatol Res,2005,32(3):185-195.