血清肿瘤标志物CYFRA211在非小细胞肺癌的临床应用价值

　　作者：段惠洁,黄相增　　作者单位：新疆医科大学1附属肿瘤医院MICU, 2第二附属医院呼吸科, 新疆乌鲁木齐830000

　　【摘要】 目的: 研究血清肿瘤标志物CYFRA211对非小细胞肺癌诊断及病情、疗效判断的临床价值。方法: 应用电化学发光免疫分析法检测202例非小细胞肺癌患者，28例小细胞肺癌患者，54例肺部良性疾病患者血清CYFRA211水平，同时对其中51例化疗后和19例手术后的非小细胞肺癌患者进行治疗后标志物水平的监测。结果： 初治的肺癌患者血清CYFRA211总阳性检出率为62.61%，其中鳞癌79.78%，腺癌55.75%，小细胞肺癌为35.71%。鳞癌患者的血清CYFRA211水平显著高于其它病理类型，且非小细胞肺癌患者CYFRA211水平随临床TNM分期增加而增高(P<0.05)。在Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期测定值中位数分别为3.4、4.69和7.82 ng/ml，阳性检出率分别为54.84%、62.5%和79.66%。接受化疗和手术治疗的患者，治疗有效和病情稳定者，CYFRA211含量明显降低(P<0.05);治疗无效和病情进展者，CYFRA211含量无明显降低(P>0.05)。结论：CYFRA211检测对非小细胞肺癌患者的诊断、病情监测和疗效判断有较高的临床应用价值。

　　【关键词】 非小细胞肺癌; 肿瘤标志物; CYFRA211

　　Clinical significance of tumor marker CYFRA211 in patients with nonsmall cell lung cancer

　　DUAN Huijie, HUANG Xiangzeng

　　(Department of MICU, Affiliated Tumor Hospital, Xinjiang Medical University,Urumqi 830000, China)

　　Abstract: Objective： To evaluate the clinical significance of CYFRA211 as a serum tumor marker in diagnosis, evaluation of clinical status and prognosis in patients with nonsmall cell lung cancer(NSCLC). Methods： The serum CYFRA211 levels were tested by electrochemiluminescence immunoassay in 202 patients with NSCLC, 28 patients with small cell lung cancer and 54 patients with benign lung diseases. Meanwhile the tumor marker levels among NSCLC patients of 51 after chemotherapy and 19 after operation wase monitored. Results： The positive rate of CYFRA211 was 62.61% for lung cancer patients who had not received any treatment, among that, the positive rate was 79.78% for squamous cell carcinoma, 55.75% for adenocarcinoma and 35.71% for small cell lung cancer. CYFRA211 levels in patients with squamous cell carcinoma were significantly higher than those in patients with other subtypes. The CYFRA211 levels of NSCLC patients from stage Ⅰ to stage Ⅳ had a remarkable increase (P<0.05). In the stage Ⅰ～Ⅱ, stage Ⅲ and stage Ⅳ, the medians of determination were 3.4 ng/ml, 4.69 ng/ml and 7.82 ng/ml respectively; the positive rates were 54.84%, 62.5% and 79.66% respectively. Among the patients that received chemotherapy and operation showed that significant decrease in CYFRA211 levels was observed in patients whose disease was stable (P<0.05), while there was no obvious decrease in patients with progressive disease (P>0.05). Conclusions： There is magnificent clinical application value of CYFRA211 for diagnosis, monitoring and evaluation of therapeutic efficacy in NSCLC patients.

　　Key words: nonsmall cell lung cancer; tumor maker; CYFRA211

　　在我国,肺癌发病率呈逐年上升趋势,死亡率居各类恶性肿瘤之首。据不完全统计，约有70%的肺癌患者在发现时已属中晚期，失去了手术的机会，如能早期发现可使患者的五年生存率明显提高。目前肺癌的确诊以及治疗过程中的疗效评价，多依据细胞学检查、组织病理学检查和影像学检查等检测手段，但组织块和脱落细胞的取材存在一定难度，患者也感痛苦。影像学检查费用相对较高，也不便于短期内反复检查比较，故缺乏一种简便有效的检测方法和监测疗效的客观指标。随着分子生物学的不断发展，人们发现细胞在癌变及其发生、发展过程中能分泌一些活性物质，存在于癌组织及体液中，通过现代实验室技术手段能够检测出来，称之为肿瘤标志物。肿瘤标志物的血清水平与恶性肿瘤的发生、发展、消退和复发等具有良好的相关性[1]。通过肿瘤标志物血清水平的测定，可以获得有关恶性肿瘤方面的信息。CYFRA211是细胞角蛋白19的片段(cytokeratin 19 fragment) 。研究表明，CYFRA211在肺癌患者血清中含量丰富，尤其对非小细胞肺癌的诊断和监测有重要意义[2-3]。本文检测非小细胞肺癌患者血清中的CYFRA211水平，及手术和化疗药物对血清中CYFRA211的影响，以分析、探讨其对非小细胞肺癌的诊断、病情监测和疗效判断的临床应用价值。

　　1资料与方法

　　1.1临床资料

　　收集新疆医科大学附属肿瘤医院2002年9月～2005年9月住院的230例肺癌患者(肺癌组),其中男性165例，女性65例，年龄28～80岁，平均62岁。非小细胞肺癌202例(鳞癌89例，腺癌113例),小细胞肺癌28例。所有病例均经纤维支气管镜检查并取活检、刷片或浅表淋巴结穿刺针吸活检或淋巴结组织活检、手术后标本病理检查等方法确诊，及影像学证实的并且排除其它肿瘤或肺部转移瘤的初治肺癌患者。非小细胞肺癌的临床分期按国际抗癌联盟(UICC)2002年制定的TNM分期方法。Ⅰ～Ⅱ期31例，Ⅲ期112例，Ⅳ期59例。同时收集54例同期住院肺部良性疾病患者(肺部良性疾病组)的临床资料。其中男性31例，女性23例，年龄27～79岁，平均59岁。包括肺结核30例、肺部慢性炎症16例、慢性阻塞性肺病4例、支气管扩张2例、间质性肺炎1例、结节病1例，以上诊断均经临床、实验室、影像学或病理检查确诊。

　　1.2方法

　　1.2.1标本准备

　　采集所有肺癌及肺部良性疾病组患者常规治疗前空腹静脉血。51例接受化疗的非小细胞肺癌患者在治疗1～3个周期后再次采集空腹静脉血。19例手术治疗的非小细胞肺癌患者在术后3～5个月复诊时再次采集空腹静脉血。每例每次采集2 ml，离心分离血清,-20℃保存备用。

　　1.2.2检测方法

　　采用电化学发光免疫分析法测定CYFRA211水平，仪器及配套试剂均由罗氏公司提供，并严格按照试剂说明进行操作。CYFRA211推荐的血清正常值范围为0～3.3 ng/ml。

　　1.2.3治疗方法及疗效评价

　　非小细胞肺癌的化疗方案均采用含铂类的两药或三药联合，具体化疗方案及剂量均不同，主要依据患者实际情况而定。非小细胞肺癌治疗以28 d为1个周期，疗效评价按照WHO实体瘤近期疗效评定标准，分为CR(完全缓解：所有可见病灶完全消失至少4周);PR(部分缓解：病灶缩小50%以上，其它病灶无增长，亦无新病灶出现，持续4周以上);NC(无变化：病灶缩小50%以下或增大在25%以内，无新病灶出现，持续4周以上);PD(进展：病灶增大25%以上或发现新病灶)，并根据疗效进行分组。

　　1.3统计学分析

　　应用SPSS 12.0统计软件对数据进行处理。资料的分析采用非参数统计方法。两个随机样本的比较用wilcoxon秩和检验的正态近似检验法，多个随机样本的比较用kruskalwallis直接检验法，配对资料的比较用wilcoxon符号秩和检验法。另外，对于多个随机样本间的多重比较秩和检验,应用PEMS 3.1统计软件, 检验水准α=0.05。

　　2结果

　　2.1各组及不同病理类型肺癌间血清CYFRA211水平的比较

　　肺癌组患者血清CYFRA211总的阳性检出率为62.61%，其中鳞癌为79.78%，腺癌为55.75%，小细胞肺癌为35.71%。肺癌组患者与肺良性疾病组患者血清CYFRA211测定值中位数(四分位数间距)分别为4.85(2.69～11.53)ng/ml及1.52(0.96～2.08)ng/ml，经wilcoxon秩和检验的正态近似检验(Z=-9.082)，2组差异有统计学意义(P<0.001)。在3组不同病理类型的肺癌中，鳞癌组和腺癌组患者的血清CYFRA211测定值分别为6.67(3.09～18.82)ng/ml和3.60(2.51～7.87)ng/ml，小细胞肺癌组患者血清CYFRA211测定值为2.64(1.65～4.83)ng/ml。应用PEMS3.1统计软件，经多个随机样本比较的秩和检验，3组间差异有统计学意义(H=29.769, P<0.001);血清CYFRA211测定值中位数，鳞癌组(6.67 ng/ml)高于腺癌组(3.60 ng/ml)、小细胞肺癌组(2.64 ng/ml)，腺癌组(3.60 ng/ml)高于小细胞肺癌组(2.64 ng/ml)，多个样本间两两比较的秩和检验，3组两两比较的差异均有统计学意义(P均<0.05)。各组血清肿瘤标志物CYFRA211水平比较注：与肺良性疾病组比较， *P<0.001

　　2.2不同临床分期非小细胞肺癌患者血清CYFRA211水平的比较

　　非小细胞肺癌患者血清CYFRA211含量随临床TNM分期期别的增加而增高，血清CYFRA211测定值中位数(四分位数间距)在Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期之间分别为3.40(2.44～7.05)ng/ml、4.69(2.55～9.41)ng/ml 和7.82(3.66～19.03)ng/ml ，经kruskalwallis检验，3组间差异有统计学意义(P<0.05)，阳性检出率分别为54.84%、62.5%和79.66%。不同临床分期非小细胞肺癌患者血清CYFRA211水平比较的比较

　　2.3非小细胞肺癌组化疗前、后血清CYFRA211水平与化疗疗效的关系

　　鳞癌组中化疗有效(CR+PR)患者，治疗前、后血清CYFRA211测定值中位数(四分位数间距)分别为12.72(3.69～35.07)ng/ml和2.10(0.92～7.40)ng/ml，腺癌组中(CR+PR)患者治疗前、后血清CYFRA211测定值分别为4.59(2.12～12.26)ng/ml 和1.85(1.16～7.07)ng/ml，2组治疗后测定值均低于治疗前(P均<0.05)。化疗后病情不变和进展(NC+PD)患者，2组中治疗后血清CYFRA211含量较治疗前无明显变化或有所增高，分别经wilcoxon符号秩和检验，鳞癌组(NC+PD)患者治疗前后差异无统计学意义(P>0.05);腺癌组(NC+PD)患者治疗后CYFRA211水平高于治疗前(P<0.05)。非小细胞肺癌组化疗前、后血清CYFRA211水平与化疗疗效的关系

　　2.4非小细胞肺癌组血清CYFRA211水平与手术疗效的关系

　　202例非小细胞肺癌患者，其中19例患者进行了术后3～5个月的复诊检测。16例病情稳定组临床判断术后无残端复发，无新的肺内外病灶出现。治疗前、后血清CYFRA211测定值中位数(四分位数间距)分别为5.08(2.56～10.50)ng/ml 和1.56(1.04～1.88)ng/ml，治疗后水平低于治疗前(P<0.05)。3例病情进展组，临床判断术后有残端复发或出现新的肺内外转移病灶，手术后血清CYFRA211含量明显增高。非小细胞肺癌组血清CYFRA211水平与手术疗效的关系(ng/ml)组别例数CYFRA211注： 与同组手术前比较，*P<0.05

　　3讨论

　　肺癌的早期诊断对提高疗效具有重要的意义，而近年来肿瘤标志物的检测在早期肺癌的诊断方面取得了一些进展，是影像学、病理学和细胞学之外的一项重要诊断手段，CYFRA211是非小细胞肺癌患者最有价值的血清肿瘤标志物，对非小细胞肺癌的诊断、病情监测和疗效判断有较高的临床应用价值。本文按罗氏公司推荐，以≤3.3 ng/ml为正常值测得初治的肺癌患者血清CYFRA211总阳性检出率为62.61%(144/230)，其中非小细胞肺癌阳性检出率为66.34%(134/203)，鳞癌为79.78%(71/89)，腺癌为55.75%(63/113)，小细胞肺癌为35.71%(10/28)，与潘惠忠等[4]文献报道基本相符。在肺癌的3种不同病理类型中，鳞癌组血清CYFRA211含量明显高于腺癌组，腺癌组血清CYFRA211含量明显高于小细胞肺癌组，血清CYFRA211水平在非小细胞肺癌中的表达高于在小细胞肺癌中的表达，对肺鳞癌的诊断价值更高，这一点已被充分证实[5]。同时，血清CYFRA211水平还与肺癌的发生发展、分化、转移及临床分期有关[6]，并随T(肿瘤大小)和N(转移淋巴结)水平的递进而增高，表明CYFRA211在一定程度上能指导和监测肺癌的治疗，提示患者的疗效和预后。本研究结果表明，血清CYFRA211含量随临床TNM分期增高而增加，Ⅰ～Ⅱ期为54.84%(17/31)，Ⅲ期为62.5%(70/112)，与有关文献报道一致[7],提示肿瘤标志物含量与肿瘤负荷大小、肿瘤的浸润发展以及肿瘤的远处转移均有一定的关系，也表明它们是提示肺癌患者预后的指标之一。另外，血清肿瘤标志物CYFRA211在非小细胞肺癌疗效评价方面具有重要的意义。临床上，常用肺癌的分期作为判断患者预后的重要指标。但有时相同分期的肺癌患者用相似的治疗其效果却迥然不同。这就提醒人们去研究新的更为合理的肺癌预后指标。Pujol等[3]经过对62例非小细胞肺癌患者4年2个月的观察研究认为，CYFRA211水平与其分期呈正相关，可独立作为一个判断肿瘤分期和预后的指标，同时可进行手术疗效和术后复发的监测。本研究结果显示，51例接受化疗的非小细胞肺癌患者，治疗前、后的疗效评价，依据WHO实体肿瘤疗效评定标准进行分组，鳞癌组和腺癌组化疗有效(CR+PR)患者，治疗后比治疗前的血清肿瘤标志物CYFRA211水平明显下降，且2组化疗前、后血清CYFRA211测定值经检验，差异有统计学意义(P均<0.05)。而化疗后病情不变和进展(NC+PD)患者，鳞癌和腺癌组中治疗后血清CYFRA211含量较治疗前无明显变化或有所增高。对接受手术治疗的非小细胞肺癌患者的术后与术前血清肿瘤标志物CYFRA211水平进行比较，16例病情稳定者，指临床判断术后无残端复发，无新的肺内外病灶出现。治疗后血清CYFRA211水平较治疗前明显下降，而3例病情进展者手术后血清CYFRA211水平明显增高，因本文收集病例数较少，治疗前后未做统计学分析，有待进一步研究证实。综上所述，无论化疗或手术治疗，治疗有效的非小细胞肺癌患者治疗后血清CYFRA211含量下降明显，治疗无效者治疗前、后无明显变化。治疗有效组血清肿瘤标志物水平下降，可能与手术后肿瘤去除、化疗后肿瘤组织缩小、肿瘤负荷减少和肿瘤标志物向血液中释放减少有关;治疗无效组血清肿瘤标志物水平无变化或升高，可能与肺癌晚期肿瘤组织扩大、复发或转移，治疗无效有关。有资料表明，在术后头几年，由于复发危险非常高(70%～90%)，所以在前两年应每3个月测定1次肿瘤标志物浓度，以后每6个月测定1次[8]。因为一般复发时肿瘤标志物水平又会迅速增高，而且这一信号的出现往往比医学影像方法作出诊断或出现临床症状早6个月以上。这对临床医师观察治疗效果，评估预后，选择和改进治疗方案有一定的指导作用。对于非小细胞肺癌，CYFRA211是一个具有较高临床应用价值的肿瘤标志物。血清中CYFRA211含量的变化对非小细胞肺癌的诊断、疗效监测和预后观察有一定价值，对鳞癌更为突出，特别有助于临床医生初步判断那些缺少病理学资料的肺癌患者的组织学类型。但必须指出，肿瘤标志物CYFRA211不是一项肺癌绝对特异的测定指标，且有对小细胞肺癌阳性检出率不高的缺陷。为了提高肺癌阳性检出率和准确性，建议与其它肺癌肿瘤标志物联合检测，并进一步研究合理的搭配组合，寻找出针对肺癌不同病理类型的检测标志物，为临床提供更可靠的依据。

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