响原发性肝癌病人TACE治疗的预后因素

　　作者：贾群玲,高万勤　　作者单位：河南科技大学第一附属医院，河南洛阳

　　【摘要】 目的 阐述影响原发性肝癌病人肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolizatian,TACE)治疗预后的各种因素，对临床病例的选择及预后的判断提供参考依据。方法 查阅国内外相关文献，分析影响TACE疗效的各种因素。结果 影响TACE疗效的因素可分为非治疗因素、治疗因素及病理因素，比较一致的有门静脉癌栓、肝功能、碘化油沉积情况。结论 多因素分析可以更为准确、全面地判别对预后有显著影响的因素。

　　【关键词】 原发性肝癌;肝动脉化疗栓塞;预后因素

　　原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在我国及东南亚地区较常见，约为欧美国家的5～10倍，其中男性标准化死亡率为14.52/10万，女性标准化死亡率为5.61/10万[1]。我国肝癌发病率约占世界肝癌发生总数的43%，每年大约有13万例患者死于此病，约占肝癌死亡人数的40%[2]。肝癌的治愈性切除是原发性肝癌首选的治疗方法，但是由于我国患者多合并慢性肝炎和肝硬化(85%)，长期慢性肝病导致肝功能代偿能力差，肝癌恶性程度高，极易发生远处转移和复发，早期发现率仅30%，可切除率仅10%～37%，手术后复发率较高[3]。大部分肝癌发现时已属于中晚期，错过了治愈性手术切除的时间，因此，肝癌的TACE治疗被公认为目前不能切除肝癌首选的常规治疗方法。

　　1 肝癌TACE治疗的临床应用

　　1.1 TACE在微创治疗中的地位和价值

　　肝癌的治愈性切除仍是目前原发性肝癌首选的治疗方法，一小部分小肝癌也可通过肝移植治愈[4]。但在我国由于患者多合并慢性肝炎和肝硬化，肝功能代偿能力差，许多病例为多中心发生，大部分患者就诊时失去手术切除的机会。TACE被认为是原发性肝癌非手术治疗中的首要方法，在中晚期肝癌的治疗中占有主导地位，在临床中也得到了广泛的应用，是目前不能切除肝癌的首选治疗方法。TACE 不仅延长了病人的生存期，而且使部分病人获得了Ⅱ期手术切除的机会，开辟了治疗肝癌的新途径，取得了令人瞩目的成就[5，6]。国内报道在小肝癌的治疗中近期疗效与手术切除相近，在结节性、巨块型及弥漫性肝癌中也有广泛的应用。其适应证广，可用于各期肝癌的治疗。用于各种原因不能手术切除的小肝癌、不可切除的多灶肿瘤及不能根治切除的大肝癌、手术切除及移植前的新辅助治疗及手术后预防复发等。在微创治疗的联合应用及序贯治疗中，TACE居于核心地位。

　　1.2 肝癌TACE治疗的原理

　　肝脏是由肝动脉和门静脉双重供血的器官，肝动脉在中央部分相互交通，大的肝动脉阻断，可产生新的血流途径[7]。经研究证实，正常肝组织血运来源于肝动脉的占25%，原发性肝癌的血供90%来源于肝动脉。肝动脉栓塞术后正常肝组织血供降至66%，而肝癌血供降至5%～8%[1]。肝癌内部血管粗细不均，血流缓慢，血管发育不全，中层平滑肌欠发达，内膜缺损，缺乏神经支配，在肿瘤血管组织中还存在虹吸现象，致使栓塞剂可选择性的滞留在肝癌血管中造成栓塞[8]。肝脏肿瘤大多为多血供型，有学者经肝动脉造影发现，肝癌多血供型占98.4%，少血供型占1.6%[9]。因此经动脉治疗可以在区域范围内有效杀灭肝癌而对非瘤肝组织的影响较小。临床上更多采用的是创伤性较小的Seidinger经皮穿刺插管途径。经肝动脉治疗的措施分为两种，一种是释放化学或放射性抗癌物质杀灭肿瘤细胞，另一种是堵塞血管以阻断肿瘤血供，造成组织缺血性坏死[10]。在临床的实际应用中，最常用的经肝动脉治疗方法是化疗联合栓塞。其不足之处是不能彻底杀灭癌组织，而且易对正常肝组织造成化学性的损害。

　　2 非治疗因素对TACE患者预后的影响

　　2.1 年龄

　　肝癌的高发年龄为40～49岁，平均年龄(49±12)岁[男(49±1)岁，女(48±11)岁]。山东医科大学李彩霞等研究表明，年龄小于50岁组中位生存期为27个月，年龄大于50岁组中位生存期为16个月，两组比较有显著性差异。据此得出结论，年龄也是影响愈后的因素之一。可能随着年龄的增加，机体免疫力及各个器官的代偿能力下降，TACE治疗预后较差[11]。

　　2.2 性别

　　在肝癌发生上，男女比例有明显差异，一般男女之比为2.3∶1[12]。但多数学者研究表明，性别不是影响肝癌患者TACE手术预后的重要因素，TACE术后男女在生存时间上无明显差别，两者对比差异无显著性[11，13]。

　　2.3 血清AFP值

　　AFP水平升高与Okuda’s分期、肿瘤分化程度和肝外转移有关[14，16]。AFP值的升高是否影响TACE患者的预后，众多研究者的结果却不一致。在多因素分析研究中，Hsieh等对100例肝癌患者进行多变量分析后认为，TACE前AFP升高者预后不良[15]。而Yamaoto等研究表明，AFP值的升高不是影响愈后的重要因素[6]。也有研究认为，TACE前后AFP值的变化是影响愈后的主要因素[13]。

　　2.4 血清白蛋白

　　TACE被认为是不能切除的中晚期肝癌首选治疗方法，但其远期疗效不尽如人意。最重要原因是TACE对肝功能造成的损害，导致肝脏储备功能的下降，甚至发生肝功能衰竭。有文献报道，血清白蛋白可灵敏反映肝脏储备功能的变化及对肝功能的损害[16]。有研究表明，血清白蛋白水平对TACE治疗预后有保护作用[11]。晏建军等研究发现，TACE术后血清白蛋白下降幅度越小，肝功能损害越轻，预后越好[17]。

　　2.5 乙肝表面抗原(HbsAg)

　　在肝癌患者中，HbsAg阳性者可占80%以上[12]。有研究表明，HbsAg不是影响TACE预后的重要因素[11]，但也有学者认为，HbsAg情况对预后有重要价值[15]。

　　2.6 肝功能分级

　　对于TACE治疗来说，目前最常用的评估肝脏储备功能的方法是肝功能Child分级法，因为肝功能child分级反映了肝硬化肝细胞损害的程度，较好地评估了肝脏的储备功能。分级越高，肝功能损害越重，预后越差，这已经成为多数学者的共识。肝脏是许多凝血因子、蛋白质的合成场所，是机体代谢的重要脏器。当肝脏发生病变时, 蛋白质和凝血因子合成减少，引起体内多种代谢紊乱，降低机体的免疫力。因此肝功能损害越重，TACE之后残余肝功能恢复越慢，TACE预后越差。周斌等对258例接受介入治疗的原发性肝癌患者研究发现，不同肝功能分级(Child AChild BChild C)的累积生存率明显不同，3组比较有显著差异(P<0.01)[18]。对部分肝功能不良的患者，TACE治疗后又加重肝功能损害的作用，有学者认为，当患者的肝功能为C级时，应为TACE禁忌症[19]。

　　2.7 肝硬化情况

　　乙肝病毒感染、肝硬化是诱发肝癌的主要因素。在我国，大多数患者都有肝硬化表现，高达85%[2]。TACE术时，化疗药物、血管栓塞剂会误伤正常肝组织，激活内皮细胞、肝星状细胞、库弗氏细胞等，导致细胞外基质代谢异常，沉积增加，促使肝纤维化的发生，加重肝硬化[20]，导致肝脏代偿能力下降，甚至发生不可逆的肝损害或肝功能衰竭，加速患者的死亡，是导致远期疗效差的主要原因。由于我国肝硬化发生率高，导致肝癌手术切除率低，也是影响肝癌患者长期生存的重要原因。研究发现，无或轻度肝硬化者的1、2、3年生存率较中重度肝硬化者明显增加。在多数学者的多因素分析中，肝硬化未见被列入单独的危险因素进行分析，因此，究竟肝硬化是否影响TACE预后的主要因素，还有待进一步研究。

　　2.8 肿瘤大小及数目

　　同济医科大学冯敢生等把肝癌的介入治疗分为易治型肝癌和难治型肝癌，易治型肝癌指的是早期肝癌(直径小于3 cm的单个癌结节，或小于3个结节，每个结节直径小于3 cm)和血供比较丰富、血供来源相对简单、无门脉癌栓和肝动脉—门静脉瘘、肝动脉—肝静脉瘘的巨块型肝癌，TACE效果相对较好。肿瘤体积越大，数目越多，预后越差。毋庸置疑，肿瘤越小，生存期越长。Yamatomo 对240例肝癌，用34个参数经单变量和多变量分析后认为，肿瘤大小是与预后明显相关的因素之一[6]。贾雨辰等研究发现，直径小于5 cm肿瘤中位生存期为27个月，1年生存率75%，大于20 cm的肿瘤中位生存期为13.20个月，1年生存率53.22%。5～20 cm之间的肿瘤在生存期上无明显差别。认为肿瘤的大小是影响疗效的主要因素[21]。上海复旦大学肝癌研究所多次总结报道，无论手术还是介入治疗，小肝癌的疗效明显好于大肝癌，数目上单结节性的预后比多结节型好[22]。

　　2.9 肿瘤临床分期

　　根据中国抗癌协会制定的标准，早期是指无症状、体征的肝癌，晚期是指有黄疸、腹水或远处转移的肝癌。杨秉会等研究表明，我国肝癌的早、中、晚期患者分别占29.9%、51.5%、18.6%[12]。由于我国患者多合并肝硬化，且发现时基本属于中晚期，手术切除率低，绝大部分都需要介入治疗。肝癌介入治疗的目的是减轻患者痛苦，延长生命，抑制肿瘤转移与复发。有些学者认为肝癌介入治疗的远期疗效不十分理想，主要是转移与复发的问题。Makuuchi 等报道影响小肝癌预后的主要因素中有肿瘤有无肝内播散[23]。林贵等报道远处转移是影响介入治疗患者长期生存的危险因素之一，有远处转移与无远处转移的患者其生存率有显著差别[24]。有研究表明，早期患者的1、5年生存率分别为93.5%、70.1%、59.1%。中期患者的1、3、5年生存率为65.3%、30.5%、23.5%[12]。

　　2.10 门静脉癌栓

　　门静脉癌栓是肝癌转移复发的高危因素, 癌栓可部分或全部地阻塞下腔静脉，造成严重的下肢凹陷性浮肿。癌栓亦可沿下腔静脉侵入右心房，引起心力衰竭或心力失常。右心房内的癌栓或由下腔静脉脱落的大癌栓可以堵塞三尖瓣，导致猝死。癌栓可引起脾在短期内迅速增大，从而又加速了肝癌的恶化。门静脉癌栓又会导致门静脉高压而引起无法处理的腹水。因此一般认为，有门脉癌栓的病人预后不良，门脉主干内有癌栓者，平均生存14.1周，一级内癌栓平均生存28.5周。Yamada对癌栓与预后的关系进行了分析，9例主干内癌栓于TACE后，5例于1月内死亡，因之对门脉主干内有癌栓者，不主张栓塞治疗。其后，不少学者把门脉癌栓作为禁忌而不予治疗。但近年，连续有学者报道，肝细胞肝癌合并有门脉癌栓者可达62.2%～90.3%.对这类患者如放弃治疗，生存期仅有3～6个月，因此，目前对门脉癌栓的病例积极行TACE治疗是国内外学者的一致共识。也有部分学者进行了其他尝试包括：穿刺癌栓注入乙醇;门脉插管治疗;门脉内放支架，使门脉复通。这些方法均取得了一定的效果，但整体效果欠佳。

　　2.11 碘化油沉积情况

　　碘油沉积情况是愈后的保护性因素。研究证明，原发性肝癌TACE治疗后碘化油主要沉积于动脉期明显强化的区域，碘化油充盈愈完全，生存率愈高。李海平等通过对197例中晚期肝癌进行Cox回归分析显示，碘化油沉积、治疗次数、治疗间隔期是预后的保护性因素[25]。因为肝癌栓塞化疗的效果取决于肿瘤内碘油的分布范围、聚集量和滞留时间，分布范围越广，滞留时间越长，肿瘤坏死范围越大，治疗效果越好，其中碘油沉积充满肿瘤组织者生存率最高[18]。

　　3 治疗因素对TACE患者预后的影响

　　3.1 治疗次数

　　肝硬化程度不同，肝功能状态不一，对介入治疗的敏感性也不一样，因此对肝癌病人介入治疗的次数和间隔时间也各不相同。原则是尽可能多的杀死肿瘤细胞和尽可能少的损害正常肝细胞，关键是每次化疗栓塞的完全性和彻底性。多数学者研究表明，治疗次数是预后的保护性因素。 介入治疗次数越多，治疗间隔期长，则生存期越长，预后越好[25]。

　　3.2 治疗间隔时间

　　TACE治疗后，肝功能的恢复大约4～6周，因此，大多数学者主张TACE治疗间隔期应在4～6周之间。治疗间隔期太短，既不能提高疗效，又加重肝脏损害，太长由于碘化油在肿瘤内逐渐被消除，肿瘤较易复发和转移。有学者把接受TACE治疗的患者分为间隔小于4周、间隔4～6周、间隔达于6周3个组进行Cox分析发现，治疗间隔期的回归系数为负值，相对危险度小于1，说明为预后的保护性因素[25]。

　　4 病理因素对TACE患者预后的影响

　　4.1 肝癌的大体病理类型

　　肝癌的大体病理类型分为巨块型、结节型、弥漫型，不同的病理类型之间生存率不同。其中，巨块型生存率最高，弥漫型最低，3组之间比较有显著差异。可能是因为巨块型和结节型肿瘤血管丰富，多有包膜，播散少，肿瘤坏死明显。而弥漫型常伴有明显肝硬化，肝功能较差，肝内门脉癌栓多见极易发生干外转移，且多数已不适合栓塞治疗。多因素回归分析显示，肿瘤的病理类型是影响预后的重要因素[25]。李彩霞等研究显示，肝癌的大体病理类型是肝细胞肝癌TACE治疗的危险因素[11]。

　　4.2 肝癌的组织学类型

　　目前临床上肝癌的组织学分型尚缺乏统一、公认的标准，存在一定的随意性。其次，介入治疗的肝癌患者主要是根据临床症状、病史、影像学和辅助检查等资料建立的临床诊断，基本上无病理诊断，不同病理类型的肝癌难以鉴别而一律使用同样的药物和方法，存在一定的盲目性。这就使疗效学的分析失去科学依据，即何种类型的肝癌接受何种介入治疗效果好、何者效果欠佳尚难以预测。由于绝大多数行TACE治疗的原发性肝癌病人并未经病理组织学证实，因此镜下细胞组织学类型对原发性肝癌TACE治疗预后的影响目前尚未见报道，不同组织细胞学类型等因素是否带来血供方式的变化，进而影响肝癌患者的预后，这都是需要进一步研究的问题。

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