围术期血液保护对肿瘤患者免疫功能的影响
发表时间:2012-03-06 浏览次数:464次
作者:吕志勇,赵光瑜,代冬梅 作者单位:650118 昆明市,昆明医学院附属医院,云南省肿瘤医院麻醉科
【关键词】 肿瘤
恶性肿瘤患者术前存在着不同程度的免疫监视能力下降和免疫功能的抑制,同时手术、麻醉和术中异体输血又可进一步加重免疫功能的抑制,增加了术后感染和肿瘤细胞生长、转移的机会[1-5]。近年来,随着外科技术的不断进步,一些高难度的肿瘤根治手术相继开展,临床用血量日益增长而血源有限。目前,临床上采用围术期自体输血、血液麻醉、控制性降压、血液稀释和成份输血等血液保护措施来减少出血量、减少异体输血和避免异体输血所带来的并发症。本文就血液保护措施与患者免疫功能之间的关系做一综述。
1 血液保护方法
血液保护的方法包括自体输血和减少围术期失血[6]。临床上常用的血液保护方法有:自体输血(autologous blood transfusion,ABT)、血液麻醉(blood anesthesia,BA)、控制性降压(controlled hypotension,CH)、动脉内囊阻技术和动脉短时间结扎阻断技术等。
1.1 自体输血
自体输血(ABT)的方法包括术前自体血储备(patient autoblood store,PAD)、血液稀释(hemodilution,HD)和回收式自体输血(autologous transfusion salvage,ATS)三种。
1.1.1 术前自体血储备:术前自体血储备(PAD)主要用于稀有血型如Rhd(-)和体内已经产生免疫抗体的患者。随着对输血安全意识的提高,择期手术术前进行自体血储备已在不少国家得到广泛应用。自体血储备要求术前2~3周准备,分次采血储备到需要量。因为自体采血过程中失去的血液需要一定的时间才能恢复,所以此措施需要较长的准备时间;另外自体血储备要求患者一般情况良好:无贫血及严重心肺功能障碍,所以具有一定的局限性。常规采自体血后可使患者出现轻度贫血,但不引起患者内源性红细胞生成素(erythropoietin,EPO)分泌增加,所以提出外源性EPO在自体血储备中应用的理论。具体方法是:术前3周开始使用EPO400 μg/kg皮下注射,每周2次,同时给患者补充足够的铁剂、维生素C等,促进骨髓的造血功能,有效增加患者的Hb量和Hct的值,从而增加自体血的储备量。EPO除应用于无贫血的患者外,还可以应用于贫血患者。使用了EPO后的患者,不仅增加术前自体血的储备量,减少了同种异体血的使用(约降低11%~53%)[7]。由于近年来EPO的应用,自体血储备的应用范围有了一定的拓宽。
从输血的安全性考虑,术前自体血储备(PAD)不存在抗原抗体反应,不担心血液传染性疾病。但也存在一些缺陷:(1)需要的时间很长,就目前国内的情况而言,患者不可能提前21 d甚至更长的时间来住院采血;(2)此措施在国内还尚未得到推广,患者还没有接触到或者不接受;(3)由于准备时间较长,程序复杂,费用大,血液的采取、储存和回输都难以得到有效的保障,血液成分损伤大,还有可能过期浪费;(4)在肿瘤患者的应用中还存在争议,所以目前肿瘤患者尚不提倡运用;(6)采血量有限,目前采用的方法是一次采血量不超过500 ml且至少间隔5 d,因此还需要有其他方法来弥补其不足。
1.1.2 血液稀释:血液稀释(HD)是临床上应用较为广泛的方法。血液稀释是指手术前为患者采血并暂时将血液储存起来,用晶体液或胶体液补充循环血容量,手术过程中利用稀释的血液维持循环,最大限度的降低血液浓度从而减少丢失血液的红细胞数,然后有计划的将采集的血液回输,使术后的Hb量和Hct值达到不同程度的恢复。血液稀释是血液保护的重要途径,既有利于降低血液粘滞度,又有利于降低外周血管阻力。缺容量不一定是缺血,应该树立“容量第一”的观念,心血管功能正常的患者对一定程度的贫血是可以耐受的(Hb 60~70 g/L),具有心脑血管病的患者也是有一定程度耐受力的(Hb>100 g/L即可)[8],血液稀释不仅可以增加血容量,还可以使患者术中丢失的血液成分下降。血液稀释的方法有急性等容性血液稀释(acute normovolemic hemodilution,ANH)、急性非等容性血液稀释(acute nonnormolvolemic hemodilution,ANIH)和急性高容性血液稀释(acute hypervolemic hemodilution,AHHD)。这些方法的差异仅在于血液稀释过程中血容量的不同和在操作过程中所选用的液体不同,但其本质均是使血液得到不同程度的稀释来达到减少失血的目的。血液稀释的优点在于操作简单具有较好的时效性,同时很少损伤血液的成分,对血液循环影响较小,但是所收集的血液量有限,不能够满足需要大量补血的失血手术。因此,目前此法仅用于少量和中等量失血的手术。
1.1.3 回收式自体输血:ATS指使用吸引器等装置回收手术野的血液再回输给患者。1974年美国Haemonetics公司自行研制的Cell Saver R血液回收装置问世后,血液回收技术才真正地进入了临床应用阶段,并逐渐成为血液保护的普及措施之一。根据对回收血处理方法的不同分为:洗涤式血液回收和非洗涤式血液回收。
洗涤式血液回收指用洗血球机(如cell saver)将手术野的血液吸引入血液储存器内,经过过滤、离心、洗涤后,收集浓缩的红细胞再回输给患者,即使是浸染在纱布上的血液也可通过此方法回收,可以使60%~70%的失血再利用。此方法最大的优点是并发症少,但缺点是遗弃了血液中的血浆成分,包括:①血液中的血小板和凝血因子等成分被洗涤而浪费,所以在大量输入后,应适量补充新鲜血小板,以免发生凝血障碍,造成术后大量渗血;②经处理的血液中丢失了大量的血浆,降低了血液的胶体渗透压,因此在大量输入回收血液时,应补充足够的胶体液或血浆,以避免组织水肿,输入的胶体液应按失血量的2/3~3/4补给;③回收100 ml血液应至少加肝素3 mg(或400 U),否则可造成回收血液在储血器中凝固而进一步丧失凝血成分;④同时此方法时效性较差,尤其是手术急性大出血的时候;⑤自体血液回收系统目前仅用于无感染、无肿瘤组织的手术出血的血液回收[9]。非洗涤式血液回收是直接将术中的失血经过回收,抗凝,过滤后回输给患者。此方法的优点是经济、简单、不遗弃血液中的血浆成分,但其主要的缺点是回收血液中杂质过多以及吸引过程中易造成红细胞的破坏,可引起溶血和术后感染等的并发症。
术中的血液回收现一般运用于心脏血管外科手术、整形外科手术、妇科手术、神经外科手术和骨科手术等失血量较多的领域。但对于肿瘤手术是否使用血液回收措施的意见还不一致,主要担心肿瘤细胞掺杂于血液中使得肿瘤得以复发或转移,所以目前倾向于在肿瘤手术中不用血液回收技术。此外,手术后引流的血液回输是近年来开展的新技术,回输时要严格遵守无菌原则,现一般只回输术后6 h以内引流的血液。
1.2 血液麻醉 血液麻醉(BA)是指在麻醉后、手术前或体外循环前选择性或预防性地应用一些作用于凝血、纤溶系统的药物,以抑制某些血液成分的最初反应,使之不能激活或处于静止状态,暂时停止体外循环中凝血过程的发展及“全身炎症反应",同时抑制中性粒细胞、血小板和单核细胞等释放炎性介质,这些抑制都是可逆的,待手术结束后一段时间内恢复,因其类似于全麻的过程,故称之为“血液麻醉"。抑肽酶[10,11]是血液麻醉的代表药物,可以使手术出血减少48%。抑肽酶是一种广谱蛋白酶抑制剂,它通过与丝氨酸酶活性中心可逆结合而抑制丝氨酸蛋白酶,如胰蛋白酶、糜蛋白酶、纤溶酶、激肽酶及凝血因子Ⅻa等。因此,它不但能够抑制纤溶系统的激活,同时保护了血小板的聚集;另外,抑肽酶还能抑制内源性凝血途径,减少凝血因子的消耗,所以抑肽酶抗凝血作用也是围术期减少出血的重要机制之一。抑肽酶减少手术出血的作用十分显著。其常用剂量为0.5~1.0 U/kg,2 h后可以再重复使用,应警惕少数患者可发生过敏反应。
1.3 控制性降压 控制性降压(CH)是采用多种方法和药物使血管扩张,主动地降低手术区域内血管的压力,以减少手术出血的一种方法。此方法可以有效地减少患者术中和术后的出血,是血液保护的有效措施之一,以往曾把控制性降压作为减少手术出血的主要措施而广泛应用,但由于适应症难以把握,并发症较多,甚至死亡,故过去一段时间使用甚少。尽管将CH技术和HD方法结合起来可以最大限度的减少出血,但降压可削弱血液稀释过程中的心输出量的代偿机制,是否会影响心、脑、肺等重要脏器的氧供还有待进一步的研究。
1.4 动脉内囊阻术和动脉短时间结扎阻断技术(如骶骨和骨盆的手术) 动脉内囊阻术和动脉短时间结扎阻断技术是短时间阻断手术区域内的血液供应从而减少手术出血的方法。其优点是:(1)方法简单、易行;(2)能够明显控制术中出血,形成少血的手术视野;(3)配合等容血液稀释,术中可以不输异体血;(4)由于无出血的影响,可以大大缩短手术时间和提高手术成功率;(5)麻醉管理更加容易;(6)节约成本,减少治疗费用。应该注意的问题:(1)病例的选择;(2)球囊导管的球囊彻底排气、冲水;(3)球囊的位置不能过高;(4)局部肝素化,防止血栓形成;(5)单次阻断时间应控制在1 h之内,如手术时间过长,可以每阻断1 h就开放10 min,然后再行阻断(动脉短时间结扎阻断技术与之类似)。
2 血液保护与免疫功能
肿瘤患者存在免疫低下或免疫缺陷,并且随着肿瘤的发展而发生变化,肿瘤恶性程度高时,患者的免疫功能低下,相反就相对较高;肿瘤呈恶性化方向发展或发生转移时,患者的免疫功能进一步降低,尤其是细胞免疫,相反当肿瘤未发生转移或经过治疗而得到控制时,患者的免疫功能就不同程度的恢复;相反,患者免疫功能的变化也影响着肿瘤的发生、发展[12]。在手术治疗过程中,由于应激反应和异体血液的输入,肿瘤患者的免疫功能进一步受到抑制,因此,血液保护对肿瘤患者免疫功能的影响已成了麻醉医生研究的热点。
2.1 自体输血与免疫功能 自从20世纪70年代Opelz等[13]回顾性的研究发现在接受肾脏移植的患者中有异体输血史者存活率比无输血史者提高了20%,手术成功率也相对较高。围术期同种异体输血可增加术后感染的机会,增加术后恶性肿瘤的复发率和降低患者的长期生存率。这些不良结果的产生可能与输异体血后机体免疫功能的抑制有关。围术期异体血液的输入诱发机体免疫功能抑制的机制较为复杂,可能与细胞克隆无能、单核-巨噬细胞功能降低、T淋巴细胞及其它亚群的改变、细胞因子的作用及血浆产物所致的免疫功能抑制等有关。
2.1.1 自体血储备与免疫功能:由于术前自体血储备(PAD)的方法目前很少使用,故关于此方面的报道也很少。研究表明[1]:由于自体血储备回输的自身血液成分与患者的血液成分相似,甚至在采血初期其血液中各成分含量还高于术前,也就是说储备血的“质”是高于患者术前血液的,这样就可以在术中和术后有效的补充血液成分,所以其引起的免疫抑制较轻甚至不产生免疫抑制的现象,甚至可改善围术期患者免疫功能的抑制状态。
2.1.2 血液稀释与免疫功能:Heiss等[14]研究表明:自体血液稀释可以刺激辅助Tc(Th1)活化,使血浆的IL2表达增加,抑制IL10(主要由单核细胞分泌)的产生,从而上调机体的免疫功能。国内也有相同的研究报道,AHHD不仅能节约血源,而且对细胞免疫功能有着内在的正向调节作用,同时血容量的增加降低了循环中皮质醇和儿茶酚胺的血浆浓度,有利于减轻应激反应。孙红艳等[15]报道:采用术中自体血回输(HES)对患者免疫功能影响较小,而异体输血抑制了患者术后抗感染及伤口愈合的能力,对免疫抑制明显。王世端等[16]报道:少白细胞的红细胞输血和等容性血液稀释的自体输血对患者的免疫功能抑制都较轻,且术后恢复快,但是自体输血组更优于少白细胞的红细胞组。彭云水等[17]研究表明,AHHD可提高肿瘤患者CD3、CD4的水平,说明了AHHD有助于改善于患者围术期的免疫功能,其机制可能是:①术前AHHD使有效循环血量大大增加,降低了循环中皮质醇和儿茶酚胺的血浆浓度,有利于减轻应激反应和避免应激反应所带来的有害影响;②AHHD使循环血量的增加,提高了机体对麻醉的耐受力,使循环的稳定性提高。有研究表明[17],血浆中应激物质如皮质醇含量的增加,可使循环中的淋巴细胞重新分布到淋巴组织,且以T淋巴细胞为主,并且使淋巴细胞对有丝分裂原的反应性也明显降低;儿茶酚胺的血浆浓度升高,可使滞留于淋巴组织的淋巴细胞进一步增多。
2.1.3 回收式自体输血与免疫功能:由于其它血液保护方法得到很好的发展,再加上ATS并发症较多,现回收式自体输血主要用于需要体外循环支持的手术中。在体外循环过程中,术野收集的血液中常混杂有较多的免疫及凝血系统激活物,未清洗的血液中纤维蛋白裂解产物、弹力蛋白酶、激活的补体片断C3a、磷脂酶A2、溶血卵磷脂、白细胞介素、肿瘤坏死因子、5羟色胺及白三烯B4的浓度均明显增加,因此需要进一步处理后才能回输入体内。Gome等[18]研究表明:在体外循环过程中,血液回收机在清洗过程中可以清除大部分炎性因子及免疫产物,其中白细胞清除率可以高达80%以上,肿瘤坏死因子的清除率可达95%。提示在血液收集过程中,白细胞、血小板、体液和细胞免疫系统以及凝血纤溶系统存在不同程度的激活,血液回收机适当的清洗对保证红细胞输注的安全性,尤其对大量回输时的安全性是必要的。另外,Ovrum等[19]报道,近年来肝素涂层体外循环(extracorporeal circulation,CPB)管道具有减轻补体S和白细胞激活、保护血小板功能和抑制炎性细胞因子释放等作用,表现出较好的血液相容性。Nielsen等[20,21]则报道,含盐水、腺嘌呤、葡萄糖和甘露醇的液体处理后的红细胞血选择性地去除了HLAⅡ类耐受细胞且白细胞的含量仅是全血的20%~30%,因此盐水、腺嘌呤、葡萄糖和甘露醇处理后的红细胞引起的免疫抑制较全血轻,输入盐水、腺嘌呤、葡萄糖和甘露醇处理后的红细胞血或白细胞滤过血少于3~4 U时,术后感染并发症的危险性降低,若超过3~4 U时感染并发症的发生率与异体输血者相同。
2.2 血液稀释和控制性降压与免疫功能 目前,随着对血液相关性疾病认识的不断提高和血液供求矛盾的日益激化,麻醉医师不得不探索血液保护的新措施,使得CH与HD的联合应用技术成为近年来的研究热点。从理论上讲,HD与CH联合应用具有取长补短的作用,一方面,血液稀释改善血液流变学,使血液的粘滞度降低,血流速度加快,微循环得到改善,弥补了CH后的血管扩张、血流减慢的不足。另一方面,CH能使血管内压降低,具有平衡组织液的滤过作用,克服了单纯HD时组织液生成过多的缺点。ANH或AHHD同时复合运用CH,既可避免短时间内由于容量负荷过重而出现对心脏功能产生的不良影响,又可同时减少手术创面的失血,从而减少异体血的输注,且ANH或AHHD保证了足够的容量储备,从而防止了CH过程中可能导致的重要脏器的灌注量不足,同时也减少了术中血液有效成分的丢失。周益锋等[22]报道:在全髋关节置换术中ANH联合CH对细胞免疫的影响较AHHD联合CH明显,可能与术前通过ANH措施采集血液后又进行CH,从而使得血流重新分布更加明显,在交感神经兴奋的同时对机体的应激亦有所增加所致,而术前AHHD不需要采血,从而减少术中发生低血容量循环改变的可能和对脏器灌注不足的不良影响有关。
2.3 血液麻醉与免疫功能 抑肽酶是天然的多肽丝氨酸蛋白酶抑制剂,它可抑制纤溶酶、激肽释放酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶,既阻断内源性凝血系统的激活,又保护外源性凝血系统,既有血小板的保护作用,又具有全身抗炎的作用,减少CPB产生的炎性介质,增加抗炎细胞因子IL10释放,应用抑肽酶可减少术中失血48%[10]。近年来研究发现,抑肽酶能通过许多途径降低体外循环引发的全身性炎症反应综合征(systemic inflammation response syndrome,SIRS);抑肽酶还可抑制体外循环中炎性介质的活动,如缓激肽、补体等;Hill等[23]认为,抑肽酶能促进急诊体外循环(emergency extracorporeal circulation,ECC)后IL10的释放;Miller等[24]认为大剂量的抑肽酶能够在下调促炎性因子TNFα、IL6、IL8分泌的同时,上调抗炎因子IL10的分泌,以此来平衡机体的免疫功能,其与地塞米松等甾体类皮质激素有类似的抗炎作用。此外,抑肽酶还可缓解体外循环中SIL2R(可溶性IL2受体)的增高,这对改善心脏手术后的免疫功能有积极的作用。
综上所述,合理的应用各种血液保护措施不仅可以改善患者围术期的免疫功能,减少库血的用量,节约血液资源,而且还可避免因输入库血而造成的疾病传播、免疫抑制、术后感染和肿瘤复发等并发症,且对维持术中血液动力学的稳定也是十分有利的。血液保护措施的实施应该是建立在全体医护人员对血液保护的全面认识的基础上,只有医护人员对围术期输血利弊有了新的认识,从而转变旧的输血观念,通力合作,做好血液保护工作,这样输血引起的并发症才能大大下降。
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