环氧化酶2和E钙黏素与胰腺癌的关系

　　作者：刁红亮综述,丁伟审校　　作者单位：乌鲁木齐,新疆医科大学附属肿瘤医院

　　【关键词】 环氧合酶-2;E钙黏素;胰腺癌

　　0 引言

　　环氧化酶2(Cyclooxygenase2, COX2)在大多数人类肿瘤中过表达，其过表达与多种肿瘤的浸润、淋巴结转移和预后不良有关[1];E钙黏素(Ecadherin，Ecad)在介导上皮细胞的正常粘附、连接中发挥重要作用[2]，E钙黏素在胰腺癌组织中可见异常的表达、低表达或不表达，这种表达上的差异可能反映了E钙黏素介导的细胞粘附功能的改变，且与肿瘤的分化程度和分期有显著关联。COX2和E钙黏素表达和功能的改变在胰腺癌的进展中有着重要的作用，实验证明，COX2可能通过影响E钙黏素的生成，来增强肿瘤细胞的浸润能力，所以研究COX2和E钙黏素与胰腺癌的关系具有重要意义。

　　1 COX2

　　1.1 COX2的生物学特征和功能

　　环氧合酶(COX)是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。COX是膜结合蛋白，存在于核膜和微粒体膜，它有两种同工酶：COX1和COX2，两种同工酶有60%同源，核心序列有70%同源，尤其有催化活性的氨基酸位点在COX1和COX2高度保守。但是，它们在表达调控及定位分布方面有明显不同：COX1被认为是“看家基因”，在大多数组织中均有表达，参与维持机体正常的生理功能，如保护胃粘膜、维持肾脏血流和控制血小板聚集;COX2为诱导酶，早期诱导迅速应答因子，在正常组织中水平很低，亦称为“迅速反应基因”，主要是转录的调控，其中启动子及其活性对转录调控有重要意义。近十年来大量研究表明，COX2的过度表达与肿瘤的发生，特别是消化系统肿瘤的发生、发展密切相关。COX2呈诱生性表达，致癌剂、表皮生长因子、转化生长因子-β等均可诱导COX2表达[3]，非甾体类抗炎药(NSAID)，糖皮质激素等可抑制COX2表达。因此调节COX2基因表达的过程极为复杂，涉及细胞信号传导系统的诸多方面。

　　许多恶性肿瘤组织中均可见COX2的高表达[4]。Ohno等[5]研究发现，胃癌组织中COX2的表达明显高于正常胃粘膜，且与肿瘤浸润深度有关，提示COX2与恶性肿瘤的发展密切相关。另有研究[6]表明，COX2表达与宫颈癌、膀胱癌等肿瘤的不良预后密切相关。COX2在转移或原发肿瘤组织的新生血管内皮细胞中亦有高表达[7]。Masferrer等[8]发现COX2在胰腺癌组织及附近组织血管内皮细胞也有阳性表达，COX2与血管生成的具体关系有待进一步研究。

　　COX2基因对肿瘤形成的作用机制有以下几个方面：(1) COX2基因过度活跃，抑制细胞凋亡;(2) 促进血管生成，COX2促进内皮细胞的迁移和肿瘤血管生长，加快肿瘤的生长和转移;(3) 提高前列腺素类的产物，COX2催化形成的前列腺素具有调节炎症和抑制机体对肿瘤细胞局部免疫的作用;(4)影响E钙黏素的生成，提高肿瘤细胞的侵袭力[9];(5) 催化氨基酸形成具有诱变作用的丙二醛，直接激活癌基因或引起p53等抑癌基因突变，均可使COX2的表达水平增高，催化形成大量的前列腺素，导致细胞增殖[10]。

　　1.2 COX2与胰腺癌

　　Koshiba等报道[11]，COX2在胰腺癌细胞中高表达，体内、外的实验显示，由COX2过度表达引起前列腺素增加在胰腺肿瘤的形成和化学预防方面起重要作用。Kasper等[12]研究证实，50%的胰腺癌患者中COX2和iNOS有高表达。Hans等发现COX2在胰腺癌中的表达率为74.5%，而在癌旁的非肿瘤胰腺组织中未见表达;COX2的表达与病理学分级、患者的性别、年龄、肿瘤的大小、部位无关(P>0.05)，而与临床分期和淋巴结转移呈密切正相关(P<0.05)。由此可见，COX2可能在胰腺癌的发生、发展、肿瘤的浸润和转移中起重要作用，COX2的过表达可能是反映胰腺癌预后的有用指标[13]。

　　2 E钙黏素

　　2.1 E钙黏素的生物学特征和功能

　　肿瘤转移抑制基因E钙黏素(Ecad)是一种跨膜糖蛋白，是钙依赖性粘附分子，广泛分布于各类上皮细胞。其细胞外区通过识别组氨酸丙氨酸缬氨酸三肽序列结构域而触发同种上皮细胞间的粘附，决定了Ecad嗜同结合的特性，所以Ecad可使瘤细胞保持密切接触，难以脱离原发部位进入周围组织和脉管，具有肿瘤转移抑制作用，是一个重要的肿瘤转移抑制基因。近年来的研究发现许多恶性上皮肿瘤的侵袭转移与Ecad的表达及功能障碍有关[14]。人类Ecad基因定位于第16号染色体长臂(16q22.1)上，其基因组长100kb，含有16个外显子，此基因编码分子量为120kD的细胞表面跨膜糖蛋白。Ecad的功能是介导细胞粘附和信号转导，参与调节组织发生和形态分化， 在许多上皮组织形成和维持中起关键作用， 对细胞识别、迁移、归类等行为发挥重要作用。近年来，还发现Ecad分子具有肿瘤侵袭转移抑制功能[15]和参加WNT信号传递系统[16]，通过βcatenin调节细胞运动和细胞核的相关基因转录，以调节细胞功能活动，在细胞生物学和肿瘤生物学中起重要的作用。Ecad基因功能障碍的问题可以出现在DNA、mRNA和(或)蛋白水平，Ecad是细胞粘附和上皮组织整合的主要介质，其表达缺失或下降将导致细胞分化丧失和具有侵袭性，并容易脱落向局部淋巴结或远处转移。已证实Ecad表达水平降低可促进肿瘤细胞的分离和转移，与肿瘤细胞的血行播散有关，是包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌、前列腺癌、HCC等多种肿瘤的淋巴结或远处转移、肿瘤复发和生存期短的独立预测指标。

　　2.2 E钙黏素与胰腺癌

　　AlAynati等[17]研究发现在胰腺上皮肉瘤和胰腺癌细胞质中Ecad表达比正常的胰管中表达明显增加，相反，在胰腺管状腺癌Ecad的膜表达减少或缺失与胰腺上皮肉瘤和正常的胰管表达减少或缺失相比比较显著，在胰腺Ecad和其有关的βcatenin表达失常是胰腺导管细胞瘤浸润前的证据。E钙黏附素分布于上皮细胞，是维持上皮细胞极性及细胞间粘附连接的主要分子[17]。检测穿刺肿瘤标本中的Ecad表达有助于预测微转移和术后复发。Pignatelli等[18]的研究发现，53%的胰腺癌失去了Ecad正常表达，Ecad异常表达率在低分化的胰腺癌为86%，明显高于高分化者(28%，P=0.012);有淋巴结(61%)和远处转移者(100%)高于无转移者(27%，P=0.043)。Shimamura等[19]得出了相似的结果，粘附异常表达增高和Ecad表达降低两者结合预后更差。在胰腺癌中，单独粘附异常和合并Ecad的下调反映了肿瘤侵袭性和作为预后差的阳性标志物。

　　Shin等[20]采用免疫组织化学法对53例胰腺癌和17例正常胰腺组织进行检测，发现Ecad在所有正常胰腺腺泡及导管上皮细胞膜中呈阳性表达，而在55.8%的胰腺癌组织中其表达减弱或缺失， 并与胰腺癌组织学分级、增殖程度、转移与否密切相关。结果显示在胰腺癌与非癌胰腺组织中Ecad蛋白表达存在差异，因此推测在胰腺癌发生的早期Ecad基因就已经发生改变，并随肿瘤的进展，最终完全消失，致使维持细胞间紧密连结、聚集的粘附系统的功能丧失，导致胰腺癌细胞增殖和分化失控，转移能力增强。这是胰腺癌极易浸润转移，尤其是晚期转移机制的关键环节之一，Ecad可能是胰腺癌转移有用的预测指标。认为Ecad可作为评估胰腺癌分化、增殖及转移(尤其是肝转移)的敏感指标。

　　3 COX2和Ecad与胰腺癌预后

　　近年来的研究表明，肿瘤组织中COX2的表达和Ecad基因异常表达多与患者的不良预后相关。在胰腺癌中，单独粘附异常和合并Ecad的下调似乎反映了肿瘤侵袭性和预后差的阳性标志物，Ecad基因异常表达与胰腺癌细胞分化、增殖和淋巴结转移及肝转移密切相关[21]，在胰腺癌的发生、发展、肿瘤的浸润和转移中起重要作用。Oshima[22]等发现，剔除了APC△716基因的小鼠在肠息肉发生的早期，即有COX2表达的增多，如去除此小鼠的COX2基因，则肠息肉形成受阻。由此认为COX2基因可能与APC基因相关联，并相互调控。而APC基因产物又与E钙黏素的配体β连环素相关联。胰腺癌的发生、发展是个多步骤、多因素综合作用的结果， COX2与E钙黏素的表达呈负相关，提示可能是通过APC为中介，影响着两者之间的表达。COX2基因异常表达和Ecad的过表达是反映胰腺癌预后的有用指标。

　　4 结语与展望

　　综上所述，诸多研究结果都为COX2和Ecad在肿瘤的发生、发展中的重要作用提供了有力的证据，COX2和Ecad异常表达在肿瘤浸润和转移中起关键作用。选择性COX2抑制剂的深入研究及临床应用有望在肿瘤的早期预防及复发转移的防治中取得突破性进展[23]。COX2异常表达和Ecad在胰腺癌组织中低表达，可能成为胰腺癌治疗的新靶点。

　　Ecad和COX2的异常表达，可能是胰腺癌发生、发展众多步骤中较为关键的环节，而且，这两者之间有很好的依从性，是一种较好反映胰腺癌恶性程度和转移性的肿瘤生物学标志物。术后对胰腺癌标本进行联合检测,两者可作为胰腺癌预后的判断指标，有助于临床医生对肿瘤的生物学特征作出正确的判断，为胰腺癌术后是否服用环氧化酶2抑制剂及采取其他综合治疗作出合理选择提供理论依据。

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