培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

　　作者：丁莉　　作者单位：四川省资阳市人民医院 肿瘤内科

　　【摘要】目的观察培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及毒副反应。方法我院2008年4月～2009年10月收治晚期NSCLC患者20例，均经病理组织学或细胞学确诊ⅢB 期5例，Ⅳ期15例。均接受过2个周期以上的含铂方案化疗，肿瘤进展或复发，国产培美曲塞二钠500 mg/m2 D1,IV, 每21天为1周期。持续用药直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应。结果 ORR为22.2%，DCR为75.0%，中位PFS为6个月，中位OS为10个月。全组患者临床症状均有不同程度的改善，主要表现为咳嗽、胸痛好转，胸闷、气促、乏力减轻和体力状态改善。主要不良反应有骨髓抑制、神经系统毒性、肝肾功能影响、皮疹、脱屑、皮肤搔痒、胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻、疲劳。不良反应主要为Ⅰ、Ⅱ级，无1例患者因出现不可耐受的不良反应而退出治疗，亦未出现药物相关死亡。结论 PFS和OS不低于一线含铂化疗方案，中位总生存期甚至高于一线含铂化疗方案，且主要毒副反应耐受性较好，且可作为晚期非小细胞肺癌二线治疗首选。

　　【关键词】 培美曲塞; 癌，非小细胞肺; 二线治疗

　　【Abstract】 Objective To observe the pemetrexed secondline treatment of advanced nonsmall cell lung cancer, the efficacy and toxicity.Methods 20 patients with advanced NSCLC were characterized by histopathology or cytology Ⅲ B 5 cases,and stage Ⅳ 15 cases.All had received two cycles of platinumcontaining chemotherapy with tumor progression or recurrence.Pemetrexed disodium 500 mg/m2 D1, IV, every 21 days for a cycle was administered until tumor progression or the appearance of untolerable side effects.Results ORR was 22.2%, DCR 75.0%,median PFS 6 months and median OS 10 months. The symptoms of the whole group improved to some degree, mainly manifested as improved cough, chest pain, chest tightness, shortness of breath and fatigue physical condition. The main adverse reactions were bone marrow suppression, nervous system toxicity, liver and kidney function, rash, scaling, itchy skin, gastrointestinal reactions such as nausea, vomiting, diarrhea and fatigue. Adverse reactions were mainly Ⅰ or Ⅱ grade, with no patient withdrawing from the therapy, or occurence of drugrelated death.Conclusion PFS and OS are by no means in ferior to firstline platinumcontaining chemotherapy regimens.The median overall survival is even higher than the firstline platinumcontaining chemotherapy regimens.The main side effects are well tolerated, and can be used as the first choice in the advanced nonsmall cell lung cancer secondline treatment.

　　非小细胞肺癌约占肺癌的80%以上，多数患者确诊时已属晚期，失去手术机会，一般生存期仅8～10个月，5年存活率仅10%～15%。接受以铂类为基础的联合化疗失败后，再次治疗后的中位生存期为5～7个月。晚期NSCLC一线化疗方案失败后，可给予二线治疗药物如多西他赛、培美曲塞及厄洛替尼等。有研究通过20余项指标进行了全面比较与客观评价，包括年龄、性别、种族、吸烟状况、体力状态评分、肝肾功能损害等，认为培美曲塞毒性反应更低，对年老患者疗效更强而更具优势。为此我们用国产培美曲塞单药治疗晚期NLCLC，现将临床观察结果报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 资料 我院2008年4月～2009年10月共收治晚期NSCLC患者20例，其中男12例，女8例，年龄44～70岁。均经病理组织学或细胞学确诊：ⅢB 期5例，Ⅳ期15例。均接受过2个周期以上的含铂方案化疗，肿瘤进展或复发，并且根据RICIST标准至少有1个可测量客观观察指标,预期生存期≥3个月,KPS评分≥70分。脑转移者占2例，骨转移者占6例，肺内转移者3例，肝转移者占6例，肾上腺转移者2例;腺癌13例，鳞癌6例，腺鳞癌1例。

　　1.2 方法 注射用培美曲塞二钠(商品名全持安，南京制药厂有限公司)500 mg/m2 D1,IV, 每21天为1周期。从用前1周开始口服叶酸350～1 000 u，每日1次;从用药前1～2周开始维生素B12，1 000 μg,IM,每3周期重复1次。持续用药直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应。治疗期间定期检查血常规、肝肾功能及心电图，治疗1个月后进行疗效评价，以后每个月进行肿瘤相关影像学检查。

　　1.3 疗效评价 根据RECIST标准对肿瘤客观缓解率进行评价，评价指标包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。

　　1.4 不良反应评定 包括药物对各个脏器的影响，目前常用的为美国国立肿瘤研究所(NCI)和欧洲癌症研究组织(EORTC)制定的标准。毒副反应按WHO抗癌药物毒性反应标准分为0～Ⅳ级进行评定[2]。

　　2 结果

　　2.1 临床疗效 ORR为22.2%，DCR为75.0%，中位PFS为6个月，中位OS为10个月。全组患者临床症状均有不同程度的改善，主要表现为咳嗽、胸痛好转，胸闷、气促、乏力减轻和体力状态改善。

　　⒉2 不良反应 主要不良反应有骨髓抑制、神经系统毒性、肝肾功能影响、皮疹、脱屑、皮肤搔痒、胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻、疲劳。不良反应主要为Ⅰ、Ⅱ级，无1例患者因出现不可耐受的不良反应而退出治疗，亦未出现药物相关死亡。见表1。表1 患者不良反应表现

　　3 讨论

　　培美曲塞为一多靶点叶酸拮抗药，具有广谱抗肿瘤活性，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，本药可抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，而这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物合成过程。

　　20世纪80年代后期以铂类为主的联合化疗在肺癌的治疗中有重要作用,无论从改善局部晚期肺癌患者的生活质量,延长生存期,还是肺癌手术治疗后的辅助化疗及无法手术的放化疗均发挥了良好作用。1995年的荟萃分析显示,晚期NSCLC以铂类为主的化疗较单用最佳支持治疗,死亡危险减少27%[1]。 根据2007中国版NCCN，对于晚期，不可治愈性疾病，含顺铂的化疗方案优于最佳支持治疗方案，可延长中位生存期6～12周，1年生存率提高1倍(绝对提高约10%～15%)[2]。

　　20世纪90年代涌现出了第三代细胞毒药物，包括长春瑞宾(NVB)、多西紫杉醇(DOC)、紫杉醇(TAX)和吉西他滨(GEM)，分别与含铂药物联合，使晚期NSCLC的生存期得到明显提高。Meta分析已肯定其联合方案是晚期NSCLC第一线标准治疗方案，有效率保持在20%～40%，中位生存期8.5个月，1年存活率35%[3]。但现有的晚期NSCLC的与铂类联合化疗的一线方案均已达疗效平台(总生存期<12个月)，为进一步提高治疗效果，分子靶向药物与化疗联合应用是近年来研究的热点，来自循征医学的证据表明，晚期NSCLC二线治疗可以选择口服EGFR-TKIs吉非替尼或厄洛替尼。EGFR-TKIs与化疗药物的疗效比较差异无统计学意义。可能与年龄、性别、种族、吸烟状况等有关，且与EGFR、KRAS、ERRC1等基因的突变状态有关。

　　晚期NSCLC一线化疗方案失败后，除给予EGFR-TKIs，可给予二线治疗药物如多西他赛、培美曲塞及厄洛替尼等。培美曲塞在国际上已被批准用于晚期NSCLC二线治疗。故我科采用国产培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌，PFS和OS不低于一线含铂化疗方案，中位总生存期甚至高于一线含铂化疗方案，且主要毒副反应耐受性较好，且可作为晚期非小细胞肺癌二线治疗首选。统计学果显示，腺癌患者的DCR高于鳞癌，但因病例数少，需进一步研究分析培美曲塞疗效是否与病理类型有关。

　　【参考文献】

　　[1] Nonsmall cell lung cancer Collaborative Group.Chemotherapy in non small cell lung cancer：a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials[J].BMJ，1995，311(7070)：899909.

　　[2] 廖美琳.2006非小细胞肺癌临床实践指南(中国版),2006:3.

　　[3] 孙 燕,赵 平,主编.临床肿瘤学进展[M].北京：中国协和医科大学出版社，2005:259.