晚期非小细胞肺癌的内科治疗

　　作者：钟春生　　作者单位：安徽省蚌埠市第三人民医院 肿瘤内科

　　【关键词】 癌，非小细胞肺， 药物疗法， 综述文献

　　肺癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，在我国城市肺癌发病率居男性恶性肿瘤的首位，女性恶性肿瘤的第2位。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%。由于仍然缺乏有效的早期诊断方法，超过半数以上的肺癌在确诊时已属相对晚期，故其死亡率高。近年来，由于有计划、合理地应用综合治疗，加上新药和新方案的出现，晚期NSCLC的治疗水平在一定程度上有所提高。现将晚期NSCLC内科治疗进展予以综述如下。

　　1 化学治疗

　　1.1 一线化疗 铂类为基础的联合化疗方案目前是晚期NSCLC标准的一线化疗方案，其治疗所取得的生存期较最佳支持治疗(best supportive care，BSC)长[1]。通常一线化疗的中位生存期为8.5个月。1年生存率为40%左右，且生存质量明显改善[2]。此类药物包括：顺铂、异环磷酰胺，表阿霉素等。化疗方案：MVP，MMC。

　　1.2 二线化疗 由于一线化疗缓解率不高，很多患者在化疗中或化疗后出现疾病进展，需进一步治疗。最近，泰索帝、健择等用于晚期NSCLC二线治疗的Ⅱ期试验结果令人鼓舞。

　　1.2.1 泰索帝(Taxotere) 泰索帝是广谱的植物类抗肿瘤药物，其促进微小管聚合形成稳定的微管，从而妨碍有丝分裂和其他重要细胞功能有关的微管重组，对多种肿瘤有效。泰索帝每3周75～100 mg/m2单药治疗肺癌有效率20.0%[3]。关氏等报道，泰索帝每周方案给药，即泰索帝25 mg/m2.d1、d8、d15静脉滴入1h 28 d为1个周期，治疗2个周期。其有效率达到36.4%[4]。主要不良反应为骨髓抑制、脱发、肌肉酸痛、周围神经麻痹、面色潮红等。泰索帝单药是目前公认的二线化疗方案，约10%～20%病人对二线化疗有反应[5]。

　　1.2.2 泰素(Pacticaxel) 泰素是细胞周期特异性药物，作用于微管，使微管异常聚合抑制解聚，从而阻碍肿瘤细胞分裂，抑制肿瘤生长，药理作用显示，它作用于细胞周期的M期和G2期，单药有效率为20%，1年生存率达到40%。殷氏等用泰素70 mg/m2静滴1～3 h，每周1次，连续3 d，休息1～2周后重复，联合CBP化疗治疗老年NSCLC 26例，有效率为53.8%[6]。周氏以泰素120～150 mg/m2第1天，加用表阿霉素50～70 mg/m2，静注第1天;或配合顺铂25 mg/m2静滴，第1～3天，21～28天为1周期。治疗晚期NSCLC共50例，结果显示含泰素为基础的两药联合化疗方案对晚期NSCLC有较好疗效，3～4个周期优于5～6个周期化疗[7]。

　　1.2.3 健择(Gemcitabine) 健择是一种新型人工合成的嘧啶核苷类药物，在脱氧的胞嘧啶核苷酸化酶作用下抑制肿瘤细胞DNA的合成，属抗代谢类抗癌药物，具有细胞周期特异性。宋氏等以单药健择1.0 /m2，静滴，第1、8、15天，治疗老年晚期NSCLC 27例，有效率达29.6%(8/27)，主要不良反应为骨髓抑制，血小板减少发生率为40.7%，但仅为Ⅰ～Ⅱ度，停药后可自然恢复正常，笔者认为单药健择治疗老年晚期NSCLC不仅疗效好，而且有效提高了患者生存质量[8]。梁氏等用健择为主联合方案。治疗42例晚期NSCLC，有效率50%[9]。方氏以健择加顺铂治疗Ⅳ期NSCLC 24例也取得类似的结果，有效率达45.8%[10]。

　　1.2.4 其他 除上述药物外。去甲长春花碱(Navelibine NVB)也是治疗NSCLC常用药物。如NP方案：NVB25 mg/m2静滴第1天，第8天，顺铂60 mg/m2，静滴分次(水化)，3周重复[11]。张氏等用NVB25 mg/m2静脉推注，第1，8天，顺铂20 mg/m2加入生理盐水250 mg静滴，第1～5天，28天为1周期，连用2～6周期，有效率为43.3%[12]。王氏比较NP与MVP方案治疗晚期NSCLC近期疗效，认为NP组疗效略高于传统的MVP方案，(两组有效率分别为41.94%和37.04%)[13]。

　　1.3 化疗期限 在2001年ASCO会议上，报告230例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC有关“化疗期”随机对照，经比较得出如下结论：延长化疗时间似乎未能改善存活，化疗时间越长，毒副作用越大，故初步认为3个周期化疗可能足够[14]。

　　2 生物治疗

　　目前常用新药联合化疗方案与以往化疗方案比较对晚期NSCLC仅能提高有限疗效，尤其对耐药肿瘤颇感棘手。分子靶向药物治疗非小细胞肺癌是近年发展最快，最具潜力和在国际上广泛受到重视的亮点。

　　2.1 DZ1839(Gifitinib Iressa) Iressa是一种表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)，主要用于化疗失败或化疗后复发、体质和功能状态差的晚期NSCLC，推荐剂量是每日口服250 mg，应用Iressa后缓解肺部症状的中位时间为8～10 d，单药治疗有效率为18%，国内6家医院使用Iressa治疗238例晚期NSCLC，有效率达22.2%，较欧美国家的有效率(10.4%～11.8%)高，与日本的疗效相近[15]。其主要毒副反应是痤疮样皮疹及腹泻，一般不严重[13]。但Iressa在日本上市治疗1 900多晚期NSCLC患者，Aster Zoncca会议报道，358例(约19%)的患者并发间质性肺病，114例(约6%)死亡[14]。

　　2.2 OSI774(Tarceva) 是与ZD1839结构相似的喹唑啉类EGFR酪氨酸激酶抑制剂。其Ⅰ期研究显示最大耐受剂量为150 mg/d。在一项Ⅱ期临床研究中，56例含铂方案化疗后肿瘤进展或复发的NSCLC患者口服OSI774 150 mg/d，治疗12周后，6例患者(11%)部分缓解，19例患者(39%)疾病稳定。主要的副作用是胃肠道反应和皮疹，最常见的是痤疮样皮炎(78.6%)[16]。美国Memorial癌症中心研究者认为，OSI774是治疗细支气管肺泡癌有效药物[14]。

　　2.3 LY2315(Alimta Pemetrxed) 是一种新型多靶点抗叶酸制剂，属抗代谢类抗肿瘤药物，可以抑制多个叶酸依赖性酶的活性，包括胸腺嘧啶脱氧核苷酸酶合成酶(TS)，二氢叶酸还原酶(DHFR)等，从而抑制嘌呤及嘧啶的合成，进而影响DNA的合成。Alimta作为NSCLC二线治疗的大规模的Ⅱ期临床研究正在欧洲和澳大利亚进行，入组的81例患者包括在化疗中或后3个月内出现复发的Ⅲb期和Ⅳ期NSCLC患者，Alimta剂量为500 mg/m2，静脉用药，1次/3周，在79例可供评价患者中，总的缓解率为95%。中位生存期及1年生存率分别为6.4个月和25%[17]。

　　2.4 其他 近年来，随着分子生物学技术的提高和对肺癌的分子水平发病机理进一步认识，已寻找到许多新靶点和研发了针对这些新靶点的新药物。如ISIS2503主要通过核酶H对Hras mRNA的剪切作用而选择性地抑制Hras mRMA和Hras蛋白表达，对晚期NSCLC某些病人可取得2个月的疾病稳定期。Cox抑制剂代表药物celecoxib联合多西紫杉醇二线治疗晚期NSCLC，有效率11%～22%[18]。应用希罗达/泰索帝方案治疗包括抗拒化疗的晚期NSCLC在内的16例实体瘤患者，提示其有协同作用[19]。

　　3 支持治疗

　　晚期NSCLC患者常表现衰弱、恶液质、疼痛、呼吸困难，精神心理障碍或骨髓抑制等，合理的支持疗法是必要的。伴有贫血者可应用促红细胞生成素(EPO)，1 000 u，每周3次，或4 000 u，每周1次，皮下注射，可以减少输血和生活质量。中医药治疗在改善生存期和提高生活质量方面亦显示了一定优势[14]。

　　总之，近年来，随着对晚期NSCLC治疗研究的深入，以及有关资料的公布，明确了化疗能给晚期NSCLC患者带来裨益，条件是患者的体质能够承受。多数医生认为，其标准治疗是化疗和支持治疗[20]。在化疗方案方面，主张以铂类为基础的两药联用，两药联合化疗比单药化疗效果好，三药联合并没证明比两药好，且毒副作用增加，第三代新药如泰素、泰索帝、健择、诺维本与铂类药物联合，比第二代药物(鬼臼乙叉甙、西艾克)效果要好，化疗期限认为3个周期足够，维持治疗或巩固性化疗未能证明给生存带来好处[21]。大量针对NSCLC异常生物学靶点的治疗方法正在临床观察，如抑制肿瘤生长因子、干预肿瘤异常信号的传导、抑制肿瘤血管的生成及基因替代治疗等，也有望给晚期NSCLC治疗带来益处。

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