卡培他滨联合多西紫杉醇治疗晚期蒽环类耐药乳腺癌临床观察

　　作者：白秀丽,李际君　　作者单位：河北省黄骅市人民医院肿瘤内科(白秀丽);河北省沧州市中心医院肿瘤内科(李际君)

　　【关键词】 多西他赛 卡培他滨 乳腺癌 联合化疗

　　乳腺癌是严重危害女性健康和生命的恶性肿瘤，占恶性肿瘤20%，死亡率为15/150 000～25/150 000左右，且发病率以每年1%增长[1]。乳腺癌也是女性癌症致死最主要的原因。晚期乳腺癌以姑息化疗及内分泌治疗为主，随着蒽环类药物在乳腺癌治疗中的广泛应用，对蒽环类耐药患者日渐增多，如何治疗蒽环类耐药的转移复发性乳腺癌已成为临床肿瘤医生难题[2]。目前可用于复发、转移性乳腺癌二线治疗的药物有卡培他滨、紫杉类、长春瑞滨、吉西他滨等。我们2005年1月至2008年1月对蒽环类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者24例,采用卡培他滨联合多西他赛治疗,取得较好的疗效,报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 经组织学或细胞学检查确诊的乳腺癌患者24例均为女性，既往接受过蒽环类药物化疗;年龄32～71岁,平均年龄51.2岁;绝经前14例，绝经后10例，ER阳性15例，阴性8例，受体情况不明1例;HER2(++)以上9例，HER2(+)及HER2(-)13例;浸润性导管癌13例，单纯癌2例，髓样癌4例，硬癌5例;淋巴结转移17例，肺转移8例，骨转移6例，肝转移4例，胸膜转移2例，其中病变侵及2个及2个以上器官者8例， 2个以下者12例。全部患者KPS评分70以上，预计生存期大于3个月，重要脏器功能基本正常。均为含蒽环类辅助治疗不足0.5年出现复发转移或使用含蒽环类一线方案化疗中很快出现肿瘤进展，考虑对蒽环类耐药的患者近2个月内未接受抗肿瘤治疗，有可测量病灶。

　　1.2 治疗方法 采用多西他赛(艾素)75 mg/m2，静脉滴注，第1、8天;用药前第1天开始口服地塞米松7.5 mg，1次/d，连用3 d;卡培他滨1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天，联合化疗21 d为1疗程。不常规使用粒细胞集落刺激因子(GCSF)。每2个疗程后评定疗效， 6个疗程化疗后稳定者予临床观察，对病灶进展或不能耐受改用其他三线治疗方案， 24例患者均接受2～6个疗程化疗不等。

　　1.3 疗效及不良反应评价标准 疗效：根据WHO实体瘤客观疗效评价标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、好转(MR)、稳定(SD)、进展(PD)、(CR+PR)为总有效率(RR)。无进展生存期(PFS)：从服用希罗达开始至肿瘤出现时间。生存期：化疗开始至死亡时间或末次随访时间。不良反应评价标准按WHO抗癌药物不良反应分度标准评价,分为0～Ⅳ度。

　　1.4 统计学分析 应用SPSS 11.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 疗效 在24例患者中CR 4例(16.7%), PR 7例(29.2%), SD 6例(25.0%), PD 7例(29.2%),RR(CR+PR)为45.8%,中位疾病进展时间(TTP)6.7个月。其中绝经前、后患者的有效率分别为42.9%和50.0% (P<0.05)，合并肝肺内脏转移和无内脏器官转移有效率为33.5%和47.1% (P<0.05),受体ERPR阳性和ERPR均阴性的有效率为47.1%和38.5% (P<0.05),Her2/neu(-)和Her2/neu(+)的有效率为50.0%和44.4% (P<0.05),临床疗效和转移部位、绝经情况、激素受体、Her2/neu表达等关系见表1。表1 临床疗效和相关影响因素例

　　2.2 不良反应 该方案的主要不良反应为骨髓抑制,表现为白细胞下降。其次手足综合征,部分患者有消化道反应包括恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎等,其他脱发及肢端麻木等不良反应较轻。其中WBC减少占77.8%,Ⅲ～Ⅳ度WBC减少占36.1%,多发生在化疗后7～14 d,经过使用GCSF未影响继续化疗。手足综合征发生率66.6%,且随着疗程增加手足综合征发生率上升,其中出现Ⅳ度手足综合征伴指甲坏死脱落而终止治疗6例;恶心、呕吐的发生率41.7%,腹泻发生率为36.1%,均为Ⅰ～Ⅱ度,脱发发生率约52.7%,肢端麻木的发生率为25.0%,全组无治疗相关性死亡。见表2。

　　3 讨论

　　含蒽环类的方案是目前治疗乳腺癌公认的常用方案。随着这些药物的广泛应用,越来越多的患者出现对蒽环类药物的耐药问题。近年来卡培他滨、多西他赛的临床应用为蒽环类耐表2 多西他赛加希罗达方案的不良反应例

　　不良反应0ⅠⅡⅢⅣⅢ,Ⅳ比例(%)白细胞减少6843116.7手足综合征9546025.0恶心呕吐7764016.7腹泻1264208.3口腔黏膜炎1155208.3脱发8554225.0肢端麻木1346014.2

　　药的复发转移性乳腺癌的二、三线治疗提供了更多选择。

　　卡培他滨是新一代的口服氟尿嘧啶类药物,服用后在小肠以原形吸收,经肝脏羧基脂酸转化为无活性的中间体5′脱氧氟胞苷(5'DFUR)最后经肿瘤细胞中高浓度的胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)转化为5氟尿嘧啶(5Fu)。希罗达与5′DFUR和5′DFUR均无明显细胞毒作用,只有转化为5Fu后才能起用。研究表明瘤体内5Fu的浓度是血液浓度的100倍。具有高度的靶向性,从而在增强疗效的同时减轻了不良反应[3]。多西他赛是新型抗癌药,能加快微管蛋白抑制微管的速率和延长微管长度,加强微管蛋白的聚合和抑制微管蛋白的解聚,以形成稳定的非功能性微管束,抑制肿瘤细胞的分裂和增殖[4]。卡培他滨、多西他赛具有不同的抗肿瘤机制,其主要毒性也互不交叉。临床前期研究显示,希罗达和多西紫杉醇显示的协同抗肿瘤活性是由肿瘤组织内多西紫杉醇介导的TP活性的进一步上调所致两者联合能产生协同作用, 在治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌中疗效显著有效率为42%～72%[5]。本组有效率为45.8%,与文献报道的相似。通过对临床疗效和相关影响因素统计分析, 无肝肺内脏转移、ERPR受体阳性、绝经、Her2/neu(-)的患者化疗有效率较高(P<0.05),因本组研究例数较少,需在今后临床工作中进一步总结。

　　本组卡培他滨联合多西他赛方案,口服希罗达使长期持续每日用药成为可能,其效果类似于5Fu的持续输注,但无中心静脉通道的并发症和不便。另外, 卡培他滨提供了1种方便的口服疗法,与静脉疗法比较,更易被大部分患者接受。多西紫杉醇,采用每周给药方式,更符合周期特异性药物的时间依赖性理论,不良反应减轻,疗效明显,尤其在生活质量改善和无进展生存方面具有明显优势,更符合晚期肿瘤的治疗目的,说明希罗达联合多西紫杉醇方案可作为晚期乳腺癌的二线治疗。

　　【参考文献】

　　1 Cassidy J主译.牛津临床肿瘤手册.第1版.北京：人民卫生出版社,2006.230.

　　2 高宏丽，张兆明，崔海青，等.去甲长春花碱联合顺铂治疗蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌的疗效.中国全科医学，2007，10：745746.

　　3 王宝成,毕经望,李志.靶向治疗氟脲嘧啶药物的研究进展.国外医学肿瘤分册,2001,28:450454.

　　4 倪敏,陈樟树,彭永海,等.多西紫杉醇联合吉西他滨治疗非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志, 2005,10:543.

　　5 Sawada N, Ishikawa T, Fukase Y, et al.Induction of thymidine phosphorylase activity and enhancementof capecitabineefficacy byTaxol/Taxotere in human cancer xenografts.Clin Cancer Res, 1998,4:1013