紫杉醇为主的联合方案治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌46例

　　作者：姚春梅,尹刘　　作者单位：淮北矿工总医院肿瘤科

　　【摘要】 目的 探讨紫杉醇(paclitexal PTX)为主的联合方案治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者的疗效及不良反应。 方法 46例蒽环类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者，23例予紫杉醇联合顺铂(DDP)化疗(TP方案：PTX 135~175 mg/m2，持续静脉滴注3 h，d1，DDP 80 mg/m2，静脉滴注，d2-4);23例予紫杉醇联合卡培他滨(capecitabine CAP)化疗(TC方案：PTX 135~175 mg/m2，持续静脉滴注3 h，d1，CAP1 250~1 650 mg/(m2.d)，分早晚2次口服，d1-14，休息7 d，21 d为1周期，3周期后评价疗效，有效病例4周后确认。部分患者并辅助局部姑息放疗及内分泌治疗。 结果 全组46例，完全缓解(CR)5例(10.87%)，部分缓解(PR)22例(47.83%)，稳定(SD)15例(32.61%)，进展(PD)4例(8.70%)，总有效率58.70%(27/46)。TP方案有效率56.52%，TC方案有效率60.87%(P>0.05)。中位缓解期9.2个月，中位生存期19.2个月(范围：6.2个月至44.8个月)，1年、2年和3年生存率分别为70.45%，34.01%，17.01%。主要不良反应为脱发、肌肉关节痛、消化道毒性、骨髓抑制和手足综合征。 结论 两组以紫杉醇为主的联合方案治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌均有较好疗效，不良反应可耐受，近期疗效差异无统计学意义。

　　【关键词】 紫杉醇;顺铂;卡培他滨;联合化疗;晚期乳腺癌

　　Paclitexal-based combination chemotherapy in the treatment of fourty-six patients with anthracycline-resistant advanced breast cancer　　Yao Chunmei, Yin Liu　　Department of Oncology, Huaibei Miners General Hospital,Huaibei 235000

　　[Abstract] Objective To investigate the efficacy and toxicity of paclitexal-based combination chemotherapy in the treatment of patients with anthracycline-resistant advanced breast cancer. Methods Of 46 patients with anthracycline-resistant advanced breast cancer, 23 cases received the paclitaxel 135-175 mg/m2 by 3-hour continuous infusion on d1 plus cisplatin 80 mg/m2 infusion on d2-4 (TP);The others received the paclitaxel plus capecitabine 1250-1650 mg/(m2.d)，po，bid，d1-14(TC).The regimen was repeated every 21 days and the clinical response was assessed after three cycles，the effective cases were confimed after 4 weeks. The radiotherapy and the endocrine treatment were selected for some patients. Resealts In 46 patients there were 5 complete response and 22 partial response. The overall response rate was 58.70%(27/46).TP combined chemotherapy was 56.52%，TC combined chemotherapy was 60.87%(P>0.05).The median time to remisson was 9.2 months, the median survival time was 19.2 months(range：6.2~44.8 months), and 1-,2-,3-year survival rates were 70.45%，34.01%，17.01%. The major side effects were alopecia、myalgia、anthraligia、GI discomfort、myelosuppression and hand-foot syndrome. Conclusion Combinations of TP and TC has good therapeutic effectiveness for patients with anthracycline-resistant advanced breast cancer. And the side effects were tolerable. There is no significant difference between objective responses of two regimens.

　　[Key words] Paclitaxel;Cisplatin;Capecitabine;Chemotherapy;Advanced breast cancer

　　乳腺癌具有易复发和多途径转移的特征，60%~80%的患者最终发生血行转移，即使行乳腺癌根治术后，仍有约10%的患者出现局部复发或远处转移，因此化疗在乳腺癌中占了举足轻重的地位，但是含蒽环类抗癌药物治疗后，临床上仍有20%~30%的患者产生耐药性[1]。对于这一部分患者，我们采用紫杉醇为主的联合方案治疗，部分患者辅助局部姑息放疗及内分泌治疗，取得较好疗效，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 2003年1月1日至2006年11月1日，我院共收治各期乳腺癌179例，其中既往应用含蒽环类方案化疗治疗失败的晚期乳腺癌患者46例，全为女性患者，原有病理均为浸润性导管癌，其复发转移病灶均经CT、MRI、ECT或病理等确诊，所有病例KPS≥70分，均无化疗禁忌证，预计生存期大于3个月，非随机分为两组。紫杉醇联合顺铂(TP)组23例，年龄24~69岁，中位年龄50.83岁，1个器官转移11例，2个器官转移10例，3个以上器官转移2例。转移部位：骨15例，肺8例，皮肤6例，淋巴结4例，肝3例，脑2例。紫杉醇联合卡培他滨(TC)组23例，年龄28~73岁，中位年龄51.78岁，1个器官转移12例，2个器官转移8例，3个以上器官转移3例。转移部位：骨14例，肺9例，皮肤7例，淋巴结5例，肝2例，脑1例。两组病例临床特征差异无统计学意义(P>0.05)。

　　1.2 治疗方法 TP方案：PTX 135~175 mg/m2，持续静脉滴注3 h，d1。PTX的预处理为：用前12 h和6 h，分别口服地塞米松20 mg，前1 h同时口服苯海拉明50 mg 和西米替丁400 mg，使用中严密观察生命体征。DDP 80 mg/m2，静脉滴注，d2-4，常规水化、利尿，21 d 为1周期。TC方案：PTX同前，CAP 1 250~1 650 mg/(m2•d)，分早晚2次口服，d1-14，休息7 d ，21 d 为1周期。3周期后评价疗效，有效病例4周后确认。除肝转移外，其余转移灶均另加局部姑息放疗，部分患者放化疗结束后予内分泌治疗(两组比例无差异)。

　　1.3 疗效判断标准 按1981年WHO制定的实体瘤疗效评价标准：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)，总有效率(RR)为CR+PR，缓解期指本研究化疗开始到肿瘤进展的时间，生存期为本研究化疗开始至死亡或末次随访时间，以寿命表计算生存率。毒副反应按1998年WHO抗癌药物毒性反应表现及分度标准，分为0~IV。

　　1.4 统计学方法 采用χ2检验。生存率采用Kaplan-Meier检验。

　　2 结果

　　2.1 近期疗效及随访 本组46例病例共化疗186个周期，平均每例4.04个周期。46例中全部患者均可评价疗效，CR 5例(10.87%)，PR 22例(47.83%)，SD 15例(32.61%)，PD 4例(8.70%)，总有效率58.70%(27/46)。TP方案有效率56.52%，TC方案有效率60.87%，两组近期疗效差异无统计学意义(χ2=0.09，P>0.05)，见表1。46例患者随访至2008年2月1日，失访2例，死亡36例，8例仍存活，中位缓解期9.2个月，中位生存期19.2个月(范围：6.2个月至44.8个月)。TP、TC组生存率分别为1年72.73%、68.18%;2年33.94%、34.09%;3年14.55%、24.35%。总生存率分别为1年70.45%，2年34.01%，3年17.01%，两组的生存率差异均无统计学意义(P=0.5895)，见附图。表1 两组近期疗效比

　　2.2 不良反应 两组的毒副反应均为可逆性，最常见为脱发、肌肉关节痛、消化道毒性、骨髓抑制和手足综合征，除脱发外，Ⅳ的毒性未见，以Ⅰ~Ⅲ的毒副反应为主，其中手足综合征两组中差异有统计学意义(P <0.01)， 其余差异均无统计学意义(见表2)。表2 不良反应在两组中比较

　　3 讨论

　　肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药，是导致肿瘤化疗失败的常见因素，也是困扰肿瘤治疗的关键性难题。据美国癌症协会估计，90%以上肿瘤死亡患者在不同程度上受到耐药影响[2]。而乳腺癌是全身性疾病，复发和转移是其重要特点，统计表明，死于乳腺癌的病例经尸检有60%~80%肺转移，50%~60%肝转移，50%骨转移[3]，晚期乳腺癌属非治愈性疾病，主要治疗手段是联合化疗，有效率为30%~80%[4]。

　　近年来的研究结果表明，紫杉醇类、多西紫杉醇、吉西他滨或诺维本单药或联合其他药物作为蒽环类药物耐药的一线治疗方案，有效率可达40%~70%，并且与蒽环类药物无交叉耐药性。DDP单用乳腺癌有效率低，但联合紫杉醇类等却获得了显著的疗效，可能是既往治疗可诱导对DDP产生耐药，而当DDP与其他某些药物联合化疗时，则能够克服这种耐药[5]。李曼等[6]报道：紫杉醇联合DDP治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者，有效率为54.54%。陆永奎等[7]报道：紫杉醇联合DDP治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌患者40例有效率为62.8%。本文TP组有效率为56.52%，与之相仿。

　　卡培他滨是新一代肿瘤内激活的口服5-FU前体药物，在乳腺癌治疗中具有独特优势：潜在的肿瘤部位优先活化，可为导向治疗;口服给药方便，能维持长时间的有效血药浓度。卡培他滨的选择性靶向治疗主要通过三重酶活化反应完成，第三步由5'-FDUR经胸苷磷酸化酶(TP)催化生成5-FU是选择性靶向治疗的重要关键。有研究表明，由于肿瘤组织中TP活性的限制，卡培他滨向5-FU的转化往往并不充分，而加用紫杉类药物可引起TP活性上调，这种作用随剂量增加和时间推移而增强;正常组织中TP活性较低，因此药物浓度低，全身毒性小。刘海林[8]报道：紫杉醇联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌患者，有效率为66.7%。本文TC组有效率为60.87%，略低于此，可能与病期晚有关。

　　本研究显示两组的近期疗效差异无统计学意义，不良反应除手足综合征外，其余差异均无统计学意义。国际性Ⅲ期随机试验已证实卡培他滨联合紫杉醇不良反应以胃肠道不良反应及手足综合征为主[9]。李明毅等[10]报道：卡培他滨联合多西紫杉醇治疗31例蒽环类耐药的转移性乳腺癌患者，手足综合征的发生率为58%，而同期单用多西紫杉醇治疗30例患者手足综合征的发生率不足报道，本文手足综合征的发生率为60.87%，与之相仿。两组的肌肉关节痛、脱发和TP组消化道毒性的发生率均为100%，但Ⅳ的少见，经对症处理，均能耐受。王跃华[11]报道：以国产紫杉醇为主的方案治疗转移性乳腺癌12例，脱发的发生率为100%，骨髓抑制的发生率为91.5%，其中以Ⅱ~Ⅲ的骨髓抑制为主，与本研究一致，而肌肉关节痛和消化道毒性的发生率较本文低，可能与病例数少有关。

　　总之，TP和TC方案对于蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者均具有良好的疗效，毒性可逆，安全性好，患者能够耐受。

　　【参考文献】

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　　[5] Heinemann V. Role of gemcitabine in the treatment of advanced and metastatic breast cancer.Oncology,2003,64(3):191-206.

　　[6] 李曼，赵作伟，徐兵，等. NP和TP方案治疗对蒽环类耐药晚期乳腺癌的前瞻性研究. 中华肿瘤防治杂志，2006，13(1)：55-56.

　　[7] 陆永奎，胡晓桦，李永强，等. 以紫杉醇为主的联合方案治疗转移性乳腺癌的临床研究. 现代肿瘤医学，2006，14(3)：279-280.

　　[8] 刘海林. 紫杉醇联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌的临床观察. 临床和实验医学杂志，2007，6(12)：123.

　　[9] Wagstaff AJ,Ibbotson T,Goa KL. Capecitabine:a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the management of advanced breast cancer.Drugs, 2003,63(2):217-236.

　　[10] 李明毅，林大任，谭洁媚. 卡培他滨联合多西紫杉醇治疗蒽环类耐药的转移性乳腺癌31例. 中华肿瘤防治杂志，2006，13(3)：216-217.

　　[11] 王跃华. 以国产紫杉醇为主的方案治疗转移性乳腺癌. 安徽医学，2006，27(6)：469-470.