雾化吸入化疗与免疫治疗肺部肿瘤

　　作者：邢秋月,聂淑芳,高官聚,刘欣燕,孙金昊　　作者单位：050041 石家庄市，河北省胸科医院(邢秋月、聂淑芳、高官聚、刘欣燕、孙金昊);河北省石家庄市第四医院(张素娥)

　　【摘要】目的 探讨雾化吸入化疗药及免疫药物治疗晚期肺部肿瘤的疗效和可行性。方法 选取2006年11月至2007年11月，经病理学和细胞学诊断证实的晚期原发性肺癌和转移性肺癌105例，KPS评分在60分以上，随机分为雾化组和化疗组。结果 雾化组肿瘤有效率达62%，毒副作用低;化疗组有效率达60%。2组疗效比较虽然差异无统计学意义(P>0.05)，但毒副作用，雾化组显著低于化疗组，差异有统计学意义(P<0.01)。结论 雾化吸入化疗与免疫治疗肺部肿瘤是集化疗、热疗、免疫、局部治疗于一体的器官靶向治疗方法，具有操作简单，有效率高，副作用小等特点，有广泛的应用前景，临床值得推广。

　　【关键词】 雾化吸入，免疫药，化疗药

　　肿癌是常见的恶性肿瘤，并有逐年增加的趋势。肺癌患者就诊时，常已失去手术机会，化疗成为其主要治疗方法，但对非小细胞肺癌(NSCLC)化疗有效率低。理想的化疗方法应是能使抗癌药物直接并持续高浓度最大限度的发挥药物对癌细胞的杀伤效应,而对正常的组织无损伤，靶向治疗是目前研究的热点。雾化吸入治疗为器官靶向治疗。我院于2006年11月至2007年7月，选取晚期NSCLC患者105例，随机分为化疗组和雾化组，报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 共选取可评价疗效和不良反应的晚期NSCLC患者105例，均有病理学和细胞学诊断。化疗组55例，男37例，女18例;年龄41～74岁，平均年龄56岁。雾化组50例，男30例，女20例;年龄35～75岁，平均年龄57岁。收治条件：治疗前肝肾功能、血常规正常，KPS评分60分以上，预计生存3个月以上，近期未接受过放、化疗，有可测量的临床CT扫描和X线片等观察指标，可评价近期疗效。

　　1.2 治疗方法 化疗组(NP方案)NVB25 mg/m2静脉滴注，第1、8天，DDP(顺铂)75 mg/m2静脉滴注，第1天，每21 d重复。

　　雾化组采用Mulno-Aide型号超声雾化吸入器。雾化前，用牛乳漱口或饮服，保护上消化道黏膜。雾化时，将DDP 10 mg、麻黄碱30 mg、糜蛋白酶4 000 U、地塞米松5 mg、庆大霉素4万U，混合加入生理盐水20 ml雾化吸入，每日2次，连续15 d为1周期，此间辅以乌体林斯1.72 μg肌肉注射，每周2次，而后予IL-2(白介素-2)20万U，每日2次，吸入8～10 d为1疗程。雾化后：用清水漱口，勿吞咽。2组均治疗2周期进行评价，用顺铂时需进行水化、利尿和止吐处理。

　　1.3 评价标准 按WHO制定的实体瘤近期疗效：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。总有效率为CR+PR。毒性分为0～Ⅳ度[1]。

　　1.4 统计学分析 计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 临床疗效 化疗组：化疗2周期，CR 0例，PR 33例，SD 10例，PD 2例，总有效率为60%。雾化组：雾化疗2周期,CR 1例，PR 30例，SD 8例，PD 3例，总有效率62%。2组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

　　2.2 毒副反应 2组方案对造血系统的影响：(1)白细胞减少：化疗组白细胞下降发生率为40%(22/55)，其中Ⅲ～Ⅳ度占5.45%(3/55);雾化组白细胞下降为10%(5/50)，Ⅲ～Ⅳ度无发生。2组比较有统计学意义(P<0.01)。(2)血红蛋白下降率：NP组为20%(11/55)，无Ⅲ～Ⅳ度发生;雾化组无发生。2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。(3)血小板下降率：NP组为9%(5/55),无Ⅲ～Ⅳ度发生;雾化组没有发生。非血液毒性主要有：(1)恶心、呕吐，化疗组为29%(16/55)，Ⅲ～Ⅳ度占5.45%(3/55)，雾化组仅为2%(1/50)，有统计学意义(P<0.01)。(2)脱发：NP组为13.3%(14/55)，Ⅲ～Ⅳ度无发生;雾化组无发生。(3)其他的毒副反应：如肝、肾功能损害，周围神经毒性静脉炎等，化疗组出现肝功能异常1例，出现静脉炎2例，均不严重，给予对症处理;雾化组没有发生。雾化组出现支气管痉挛2例，咽痛1例，对症处理。

　　3 讨论

　　肿瘤的药物治疗效果，除取决于肿瘤自身对药物敏感性的差异以外，主要受药物在肿瘤局部的浓度和存留时间两种因素影响。理想的药物应是能直接和连续地在肿瘤组织保持高浓度的抗癌剂,使其发挥最大抗癌效应,同时对其他器官无不良反应。静脉或口服给药在达到治疗目的的同时，常不可避免地引起某些正常细胞的损害，表现出诸如骨髓抑制，消化道反应等多种毒副作用。这些年来，肿瘤的局部治疗，随着新型设备与技术的应用，获得了一定发展。雾化吸入疗法就是这样一种既简单又无创伤的呼吸道疾病局部治疗方法,与其他呼吸道肿瘤治疗方法相比，有很多优越之处。它通过口腔和支气管树吸入抗癌药物, 通过雾化机设备高频震动将液体转化为直径介于1～5 μm微粒，以重力和布郎运动方式沉积到达肺泡，局部形成较高的药物浓度，达到器官靶向治疗目的。DDP为周期特异性药物，是目前肺癌化疗的基础用药，对小细胞肺癌和非小细胞肺癌均有一定的疗效。DDP的组织渗透能力在已知化疗药物中最强，可渗透50个细胞层，因此雾化化疗肺癌更具合理性。IL-2是免疫调节系统的重要因子，本身具有抗癌作用，具有激活与扩增杀伤细胞(LAK)及肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。乌体林斯、TL-2均为生物反应免疫调节剂，它们与免疫系统、内分泌系统、神经系统等相互影响与协调，共同维持生命机制的稳定与平衡[2]。

　　本研究通过雾化组(吸入DDP与IL-2)与化疗组(NP方案)对照，雾化组与化疗组治疗效果相当，2组疗效评价差异无统计学意义(P>0.05);毒副反应，化疗组对造血系统及胃肠道反应影响较大，雾化组毒副作用较小，2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。由此可见，雾化吸入化疗和免疫治疗是一种无创、高效、低毒副作用的肺部肿瘤治疗方式。

　　国外学者[3]在动物实验和人体检测雾化吸入5-Fu的药代动力学发现，雾化吸入5-Fu肺门处癌组织，淋巴组织5-Fu的药物浓度比正常肺组织、纵隔明显增高，而其他组织药物浓度如心脏、肝脏、血液等基本测不到。2000年我国学者华新民等[4]进行动物和人体药代学实验，证实雾化吸入顺铂后，肿瘤组织、区域淋巴组织药物浓度是正常肺组织的5～10倍。应用DDP雾化治疗68例进展期肺癌患者，有效率达69.1%，毒副作用低。2000年Huland等[5]总结了他们10年中，通过雾化吸入IL-2治疗188例肺转移患者结果，该疗法可以使68%的患者肺及纵隔转移灶消失、缩小或稳定。雾化吸入治疗，还对化疗无法控制的肺部肿瘤病灶有效[5，6]。

　　当药物随着循环血液移出肺及附近淋巴系统后，可在肝脏获得代谢降解，因而雾化吸入，产生全身副作用较少。吸入液中糜蛋白酶主要用于清除气管及肿瘤表面的分泌物，使药雾能接触肿瘤表面增加药物吸收。麻黄碱及地塞米松可使细小的支气管扩张，以利于雾滴进入肺内，又可以使正常组织血管收缩减少吸收，由于肿瘤组织内血管缺乏平滑肌和肾上腺素能神经[7]，以神经体液调节缺乏反应能力，故不会影响肿瘤组织对药物的吸收能力。

　　该项治疗以雾化气溶胶弥散微粒沉积于肺组织行局部治疗，并采用将化疗及免疫治疗有机结合，先吸入化疗药DDP，以适当降低瘤负荷，减少免疫抑制，后生物免疫制剂吸入IL-2，并肌肉注射乌体林斯发挥对巨噬细胞的激活作用，该疗法集化疗、热疗、免疫、局部治疗于一体的器官靶向治疗方法，疗效高、毒副作用低、操作简单，同时可以接受静脉化疗或放疗，对口、咽、喉部等处的恶性肿瘤也有疗效。不仅可用于治疗原发性肿瘤，还可用于恶性肿瘤肺转移灶的治疗，具有广阔的前景，值得临床推广。

　　【参考文献】

　　1 周际昌.实用肿瘤内科学.第2版.北京.人民卫生出版社,2003.28-30,45-47.

　　2 Enk AH.Nashan D,Rubben A.High dose interleukin-2 therapy for lung metastases in patients with malignant melanoma.Cancer，2000，88:2042-2046.

　　3 Atsumara T,Kogama S,Taujimoto M.Further study of nebulization chemotherapy,a new chemotherapeutic method in the treatment of lung carcinomas:fundamental and clinical.Br J Cancer，1993，68:1146-1149.

　　4 华新民，刘建阳，王启文，等.高频加氧雾化吸入顺铂治疗肺癌的临床及药代动力学研究.癌症，2000，19：378-382.

　　5 Huland E,Heinzer H,Huland H.Overview of interleukin-2 inhalation therapy.Cancer J Sci Am，2000，6:104-112.

　　6 侯振才,魏长征,武贵存，等.雾化吸入化疗药物治疗晚期肺癌的近期疗效观察.中国肺癌杂志,2000,3:309-310.

　　7 Smithson WA,Burch P,Garnet M.Aerosol granulocyte macrophage-colony stimulating factor:a low toxicity,lung-specific biological therapy in patients with lung metastases.Clin Cancer Res，1999，5:2316-2323.