２００８年临床肿瘤学重大进展 ——美国临床肿瘤学会年度报

　　作者：黄凌,张一方,王,杨　　作者单位：广东省人民医院肿瘤中心、广东省肺癌研究所、广东省医学科学院

　　【关键词】 2008年 临床肿瘤学 美国临床肿瘤学会 年度报告

　　美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology， ASCO)每年都会回顾总结临床肿瘤领域各项研究并筛选出本年度最有影响力的进展。2008年重点报告了31项年度最有意义的研究，其中包括12项“主要进展”。

　　虽然这些进展使肿瘤治疗的局面有所改观，但不可否认，肿瘤仍是世界性难题。为转化日渐增多的基础医学成果，使患者能够临床获益，本报告中，ASCO提出两项建议：增加肿瘤研究的经费支持和拓展临床试验患者的参与程度。

　　1 研究概要

　　下文分6个方面总结了12项临床肿瘤研究的主要进展。

　　1.1 难治性肿瘤

　　某些肿瘤对治疗高度抵抗或确诊时已是晚期，往往疗效不佳。去年有关难治性肿瘤的进展如下。

　　•西妥昔单抗用于肺癌：肺癌作为美国最具威胁力的肿瘤杀手，每年至少要夺走160 000人的生命。2008年一项大规模随机对照研究发现，初始化疗方案联合靶向药物西妥昔单抗可使表达表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的进展期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的生存率提高21%。

　　•吉西他滨用于胰腺癌：众所周知胰腺癌很难治疗，只有5%患者的生存期超过5年。一项大规模随机对照研究发现，早期胰腺癌手术切除后连用6个月吉西他滨化疗可使无病生存期加倍并延长总生存期。

　　1.2 获批新药

　　提供更多有效治疗方法是改善肿瘤患者预后的关键。今年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准了针对慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)和转移性乳腺癌的新药。

　　•苯达莫司汀用于CLL：CLL虽能得到长期控制却不可治愈，一项大型国际多中心研究又有新发现，抗肿瘤药苯达莫司汀可消除30%的肿瘤，相应的苯丁酸氮芥标准疗法组则只有2%的控制率。根据这些数据，FDA于2008年3月批准该药用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

　　•贝伐单抗用于转移性乳腺癌：贝伐单抗主要用于转移性结直肠癌和NSCLC，2008年2月FDA批准该药联合化疗药紫杉醇治疗不表达HER2的未治转移性乳腺癌。该批准是基于2007年的一项临床试验，该研究证实联合应用比单用紫杉醇患者的无病生存期加倍并提高了治疗反应率(更多患者的肿瘤缩小了)。第二项2008年发布的类似试验结果证实贝伐单抗联合同类化疗药物可显著改善转移性乳腺癌的预后。

　　1.3 减少肿瘤复发

　　许多肿瘤初治成功数年后复发，肿瘤复发成为重要死因，如何减少复发作为研究重点在去年的进展如下。

　　•长期激素疗法用于乳腺癌：去年几项新研究结果显示，乳腺癌患者初始治疗加5年他莫昔芬完成标准激素治疗后，继续使用数年激素可进一步降低复发风险。

　　•唑来膦酸用于乳腺癌：一项大型临床试验发现，卵巢去势的绝经前妇女应用唑来膦酸联合激素疗法能有效降低早期乳腺癌的复发风险，比单用激素组减少36%。

　　•干扰素用于黑色素瘤：黑色素瘤是恶性度最高的皮肤肿瘤，欧洲一项大型随机对照研究发现，Ⅲ期黑色素瘤手术切除后连用1年聚乙二醇修饰干扰素因子，复发风险比术后未治疗组降低18%。

　　1.4 个体化治疗

　　以肿瘤独特遗传学特征为基础的个体化治疗研究日渐增多，去年最重要的进展在结肠癌治疗方面。

　　•KRAS突变状态与结肠癌治疗：一项国际多中心研究发现，只有表达正常(即野生型)KRAS的新确诊转移性结直肠癌才可从化疗联合西妥昔单抗方案中额外获益，而该基因突变时则无效。这些进展为个体化用药提供了重要依据，提高疗效的同时又可避免无益的治疗产生的有害的副作用。

　　1.5 风险因素

　　鉴别危险因素是肿瘤预防和早期诊断的关键之一。去年有关降低肿瘤风险或增加早期诊断方面的进展如下。

　　•口服避孕药和卵巢癌：一项汇集了45项流行病学研究资料的分析显示，女性每口服避孕药5年，卵巢癌发病风险即降低20%。从而为高危女性降低发病风险提供了一种简单易行又行之有效的方法。

　　•人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)和口腔癌：一项大型回顾性研究发现，美国HPV相关口腔肿瘤发病率，1973-2004年间每年上升0.8%。而HPV不相关肿瘤发病率则在1983-2004年间轻度下降。作者推测，发病率上升可能归因于性行为方式的改变，包括口交。由此可考虑应用HPV疫苗(现被批准用于子宫颈癌的预防)降低口腔癌发病风险。

　　1.6 护理

　　要提高肿瘤患者生存率和确保长期健康，就要保证肿瘤患者和愈后幸存者得到高质量的护理。去年该方面有如下发现。

　　•肿瘤医学专业人员数量隐现不足：某研究观察了美国1998-2003年间对肿瘤专业医疗服务的需求趋势，发现美国到2020年将面临严重的肿瘤专业医务人员短缺。鉴于肿瘤幸存者增多和人口老龄化加剧，至2020年肿瘤患者的总人数预期增长55%，相关医务人员的增长率则要低得多。基于这些数据，ASCO估计到2020年美国将短缺4 000名肿瘤专业医师。

　　•儿童肿瘤幸存者的长远医疗需求：一项有关儿童肿瘤幸存者的大规模研究报告称，确诊30年后幸存者的心脏病发病率比其健康同胞高5～10倍。这些新发现说明很有必要教育患者及其家人和其他护理人员认识到迟发的心血管系统副作用，治疗结束多年后患者仍需密切监护。

　　2 肿瘤研究进展

　　2.1 血液淋巴系统肿瘤

　　血液淋巴系统肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。去年在慢性白血病和霍奇金淋巴瘤治疗方面取得了重要进展。

　　主要进展

　　苯达莫司汀对慢性淋巴细胞白血病(CLL)有效

　　CLL年发病超过15 000例，主要见于50岁以上成年人，化疗虽可延缓病情进展但尚无治愈方法。苯达莫司汀在欧洲已使用30年之久，之前认为它只具有一般烷化剂的功效，研究者最近发现它在治疗一系列血液系统肿瘤方面大有可为。

　　一项Ⅲ期国际多中心试验发现苯达莫司汀可彻底治愈30%的CLL，而常规疗法苯丁酸氮芥只可治愈2%，苯达莫司汀还将无病生存期延长了1年多(21.7个月 vs. 9.3个月)。该数据强烈支持苯达莫司汀用于CLL的一线治疗，并在2008年3月获FDA批准。

　　值得关注的进展

　　SGN-35活跃表达于难治抵抗性霍奇金淋巴瘤

　　一项Ⅰ期研究发现，28例患者有9例用试验药SGN-35可诱导部分缓解，另有11例病情稳定。13例患者按剂量不低于1.2 m/kg用药，可见7例部分缓解。且患者通常对SGN-35耐受良好，最常见副作用有疲劳、咳嗽、腹泻。

　　SGN-35是基因工程抗体，一端连接化疗药Monomethyl Auristatin E，一端可连接霍奇金淋巴瘤细胞表面CD30分子，诱导化疗药物，阻止肿瘤细胞增生、分化并促进凋亡，约有5%患者对治疗无反应或复发。如果得到进一步研究的证实，就可说明SGN-35对该类肿瘤有效，从而提供比常规化放疗更有靶向性而副作用更少的疗法。

　　2.2 乳腺癌

　　近几十年来，随着乳腺癌的早期检测和更有效的治疗手段的临床应用，乳腺癌死亡率显著下降，患病妇女的预后得到改善。乳腺癌有其自身的分子学特征和相应的生物学行为，故人们越来越多地认识到它是一种家族性疾病，而非散发病例。今天，当临床医生对每1例乳腺癌妇女选择治疗方案时，都会考虑其肿瘤细胞的分子学特征。

　　去年，美国FDA批准了一种血管生长抑制剂和一种新的细胞毒药物用于乳腺癌的治疗，证据表明它们有抑制转移病灶生长的作用。一项早期研究数据提示体内维生素D水平和乳腺癌的预后相关。

　　主要进展

　　5 年他莫昔芬后继续激素治疗可降低乳腺癌的复发和转移

　　一项重要的临床研究证据表明，在5年标准他莫昔芬治疗后继续内分泌治疗，能够降低各个年龄组乳腺癌患者复发和转移的风险。由加拿大临床试验组国家癌症机构发起的多中心Ⅲ期临床试验，又名MA.17研究，先前已报道关于完成5年他莫昔芬治疗后的绝经后早期乳腺癌患者，继续芳香化酶抑制剂来曲唑内分泌治疗可降低63%肿瘤复发率。2008年的同一人群分析表明，各个年龄组的乳腺癌复发风险均下降，包括70.2岁以上老年妇女。

　　另有两项研究显示在5年他莫昔芬内分泌治疗后继续服用该药物能够减少乳腺癌复发风险，在临床推荐长期服用他莫昔芬之前，该结果仍需验证。一项长期与短期辅助性他莫昔芬治疗的国际随机研究(ATLAS)发现服用他莫昔芬10年较服药5年的患者乳腺癌复发风险降低13%。aTTom(他莫昔芬辅助治疗—获益更多?)研究报告10年他莫昔芬治疗可降低6%复发风险。以上研究的作者均认为，如果要得到有意义的结果，随访4.2年时间太短，应该进行更长时间的随访以精确评估10年他莫昔芬治疗的价值。

　　尽管服用他莫昔芬对雌激素受体阳性乳腺癌妇女的治疗有效并起着重要作用，但是在5年他莫昔芬治疗后仍有超过一半的患者复发及三分之二患者死于乳腺癌。总之，新研究结果表明在5年他莫昔芬标准治疗后继续内分泌治疗能够进一步降低乳腺癌复发风险，该方案已成为标准治疗方案的一部分。尚无证据支持绝经后妇女5年芳香化酶抑制剂治疗后是否应该进行其它治疗。

　　内分泌治疗联合唑来膦酸治疗能够降低绝经前早期乳腺癌患者的复发风险

　　唑来膦酸用于治疗恶性肿瘤骨转移，最近被批准治疗骨质疏松。研究发现绝经前妇女在卵巢去势及内分泌治疗同时应用唑来膦酸治疗可显著降低复发风险。这项研究中，唑来膦酸联合内分泌治疗较单独内分泌治疗(他莫昔芬或来曲唑加戈舍瑞林)可降低乳腺癌复发风险达36%。

　　唑来膦酸已经用于治疗多发性骨髓瘤、肺癌和前列腺癌，还用于减轻或延缓乳腺癌患者骨转移引起的骨并发症(例如骨折)。这项研究表明唑来膦酸能够减少早期乳腺癌妇女发生转移和复发，数年前另一个双膦酸盐药物氯屈膦酸二钠(骨膦)的临床试验曾得出相似的结果。如果有其它研究支持，那么这项新研究结果拓展了唑来膦酸治疗乳腺癌的适应证。

　　FDA 批准贝伐单抗用于治疗转移性乳腺癌

　　2008年2月，FDA批准贝伐单抗联合紫杉醇治疗未经治疗的转移性乳腺癌，由于这部分患者乳腺癌细胞不表达人表皮生长因子受体2蛋白，故不适用曲妥珠单抗治疗。批准该项适应证基于2007年发表的东部肿瘤协作组Ⅲ期临床试验结果，该项试验结果表明，接受紫杉醇加贝伐单抗治疗的患者无疾病进展生存时间(11.8个月)是单用紫杉醇化疗组患者(5.9个月)的两倍。贝伐单抗组(36.9%)较紫杉醇组(21.2%)有更好的治疗反应(例如肿瘤缩小)。

　　2008年贝伐单抗联合多西紫杉醇化疗研究(AVADO)有相似的结果，该研究发现多西紫杉醇联合贝伐单抗治疗能够延长无疾病进展生存期，并将有效率从44.4%提高至63.1%。贝伐单抗能够抑制肿瘤赖以生长和扩散的血管，已被批准用于治疗进展期结直肠癌和进展期非小细胞肺癌。

　　值得关注的进展

　　FDA批准 Ixabepilone用于治疗耐药的转移性乳腺癌

　　对蒽环类和紫杉类药物耐药的转移性乳腺癌，其后续有效的治疗选择很少。2007年10月，FDA批准Ixabepilone 用于治疗其它化疗方案无效的进展期乳腺癌。基于2007年报告的一项国际多中心Ⅲ期随机对照临床研究结果发现，对蒽环类和/或紫杉类药物耐药的转移性乳腺癌，卡培他滨联合Ixabepilone方案能够使肿瘤进展延缓25%(Ixabepilone组5.8个月，对照组4.2个月)。Ixabepilone还能够使肿瘤反应率增高两倍(卡培他滨单药组14%，卡培他滨加Ixabepilone组35%)。Ixabepilone组最常见的中重度毒副反应是神经敏感问题、疲倦和白细胞降低。

　　该项研究首次评价了对蒽环类和紫杉类药物耐药的转移性乳腺癌在卡培他滨以外加上第二种药物治疗后的无疾病进展时间和有效率。

　　维生素D缺乏与乳腺癌预后差有关

　　加拿大学者首次发现维生素D缺乏的妇女在乳腺癌得到诊断时多数已发生转移，与正常维生素D水平的妇女相比有较高的死亡率。该研究中只有24%患者在诊断乳腺癌时维生素D水平正常。维生素D缺乏(低于50 nmol/L)的患者更倾向于患高度恶性(更具侵袭性)的肿瘤。10年后，83%正常水平(高于72 nmol/L)患者肿瘤无转移，85%患者仍生存，而维生素D缺乏患者无转移率和生存率分别为69%和74%。

　　美国没有维生素D饮食标准，而过高剂量会中毒。虽然这项研究很有趣，但作为一项回顾性研究，其结果尚待验证。

　　2.3 中枢神经系统肿瘤

　　中枢神经系统肿瘤(脑和脊髓)是肿瘤治疗领域的一项难题，特别是遇到肿瘤复发或治疗抵抗时。过去25年的临床试验虽已出现很多药物和疗法，脑肿瘤患者的预后仍没有很大改观。最近研究表明，贝伐单抗治疗神经胶质瘤很有前景。

　　值得关注的进展

　　贝伐单抗联合伊立替康可延长神经胶质瘤无进展生存期

　　一项Ⅱ期临床试验表明，复发或治疗抵抗神经胶质瘤的6个月无进展生存率可从单用贝伐单抗组的35.1%上升到贝伐单抗联合伊立替康组的50.2%，联合用药组反应率也更高(20% vs. 32.9%)。中重度副反应发生率则是联合用药组(67.1%)高于单用贝伐单抗组(47.6%)。

　　贝伐单抗靶向作用于肿瘤细胞内皮生长因子，该因子在肿瘤供养所需血管生成中起重要作用，表达于多数高度恶性神经胶质瘤细胞。贝伐单抗已被批准用于乳腺癌、肺癌和结直肠癌，现正越来越多地用于治疗复发抵抗性神经胶质瘤，这些资料为临床医生合理使用该药提供了依据。

　　2.4 消化道肿瘤

　　消化道肿瘤包括食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、胆管癌、结直肠癌和肛门部肿瘤，目前疗效各异，例如，结肠镜检使部分结直肠癌得以早期确诊，但消化道非常见肿瘤并无这类筛查手段，比如胰腺癌确诊时通常已进展到晚期难治阶段。去年值得关注的研究有，抗胰腺癌药物的老药新用，以及如何预测结直肠癌患者对特定药物的反应。

　　主要进展

　　KRAS 突变状态可预测新确诊转移性结直肠癌对西妥昔单抗的反应

　　一项国际多中心研究发现，只有表达正常(即野生型)KRAS的新确诊转移性结直肠癌才会从化疗联合西妥昔单抗方案中额外获益，而该基因突变时则无效。研究发现，表达野生型KRAS的患者，西妥昔单抗与化疗联用和单用化疗的反应率分别为59.3%和43.2%。表达突变型KRAS的患者，化疗是否联用西妥昔单抗，治疗反应率无差别。

　　西妥昔单抗可靶向阻断肿瘤细胞EGFR信号通路。结直肠癌KRAS突变率达30%～45%，已用于预测患者能否获益于二线或后期方案中EGFR抑制剂的应用。

　　这些发现为个体化用药提供了重要依据，可应用分子和基因水平的检测为每位患者量身定制治疗方案，避免无益有害的过度药物治疗。

　　吉西他滨延长可手术胰腺癌生存期

　　胰腺癌依然难治，即便延长数月生存期，也属重大进展。去年有两项研究着眼于吉西他滨这一常用抗胰腺癌药物的新用药途径，以求疗效最大化。

　　一项Ⅲ期临床试验发现，胰腺癌患者手术后连用6个月吉西他滨可使无病生存期加倍(吉西他滨应用组13.4个月，未接受化疗组6.9个月)，并延长总生存期(分别为22.8个月和 20.2个月)。

　　另一项东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)相关研究发现， 放疗联合吉西他滨治疗无法手术切除的胰腺癌，能够使生存期从单用吉西他滨的9.2个月延长至11个月。

　　值得关注的进展

　　基因修复功能缺陷的结肠癌对氟尿嘧啶为基础的化疗方案反应性差

　　一项随机设计化疗试验的汇集分析表明，以无病生存期和总生存期为观察指标，错配修复良好的结肠癌更易从氟尿嘧啶为基础的化疗方案中获益，错配修复缺陷组则不能获益。试验结果明确提示，结肠癌患者制定化疗方案应考虑错配修复状态。错配修复功能评估可能成为又一项预测结肠癌患者化疗反应性的手段。

　　2.5 泌尿生殖系肿瘤

　　泌尿生殖系肿瘤包括肾癌、膀胱癌、前列腺癌，以及少见的部位如尿道和输尿管肿瘤。前列腺癌是美国最常见的恶性肿瘤，年发病超过186 000例。去年，关于治疗进展期激素抵抗性前列腺癌的新药，几项早期研究发布了很有前景的数据。

　　值得关注的进展

　　早期研究显示，进展期前列腺癌对新型药物有反应

　　美国有4%前列腺癌在确诊时已有转移，其5年生存率明显低于早期患者：31.9% vs. 100%。前列腺癌生长依赖于雄性激素睾丸酮，激素疗法通过降低睾酮水平治疗转移性前列腺癌，是目前最有效的疗法之一。但激素疗法的有效性并不稳定，用药一段时间后，很多肿瘤会出现激素抵抗。针对此类前列腺癌，两项临床研究发布了鼓舞人心的结果，当然药物用于临床前还有待后续更大规模的研究验证。

　　一项Ⅰ期临床试验发现，阿比特龙可使激素抵抗前列腺癌的前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen， PSA)水平下降90%。分别有66%、57%、29%的患者，可见30%、50%、90%甚至更多的PSA水平下降，并能持续数月至2年，部分患者可见症状改善。阿比特龙通过抑制CYP17酶而起作用，为制造睾丸酮的关键酶。

　　另一项研究显示，降低激素抵抗前列腺癌的PSA水平和减轻疼痛，多西紫杉醇联合泼尼松方案(进展期前列腺癌常规用药)加用Custirsen(OGX-011，一种反义寡核苷酸类药)疗效优于米托蒽醌联用Custirsen和泼尼松。Custirsen可增强前列腺癌对某些化疗药的敏感性，例如多西紫杉醇。Custirsen/多西紫杉醇组有40%患者的PSA水平下降了50%，Custirsen/米托蒽醌组为27%。多西紫杉醇组有67%的患者疼痛减轻，米托蒽醌组只有50%。

　　2.6 妇科肿瘤

　　妇科肿瘤包括宫颈、子宫、卵巢、输卵管、外阴和阴道部位的肿瘤。去年，有分析表明口服避孕药可降低卵巢癌发病率，卵巢癌通常因晚期确诊而难治。

　　主要进展

　　口服避孕药可降低卵巢癌发病风险

　　一项汇集了45项流行病学研究数据的分析显示，女性每口服避孕药5年，卵巢癌发病风险即降低20%。终止服药后，此效应仍可持续30年，随时间推移而降低：每服药5年，停药10年内的风险降低比例是29%，停药10～19年是19%，停药20～29年是15%。

　　虽然认识到口服避孕药可降低卵巢癌风险已有一段时间(由于服药可抑制排卵)，此项研究仍是该领域最大最有决定性意义的，共分析了11万例女性的资料。研究人员估计，口服避孕药的应用，已使全球近20万人免于罹患卵巢癌，从而使近10万人免于死亡。未来数十年，每年将至少有3万例女性因此而幸免罹患卵巢癌。研究者的目光已转向该途径对家族性高风险卵巢癌的作用。

　　2.7 头颈部肿瘤

　　头颈部肿瘤通常包括咽、喉、鼻、鼻窦和口腔部的肿瘤。已知吸烟酗酒是此类肿瘤的主要病因，去年又有研究发现HPV感染和某些肿瘤有关联，特别是口咽部癌(包括舌根和扁桃体部位)。另有研究涉及新型靶向药物在需化疗控制甲状腺癌的应用前景问题。

　　主要进展

　　HPV 相关头颈部肿瘤发病率上升

　　美国HPV相关头颈部肿瘤发病率在1973-2004年间每年上升0.8%，这类患者的发病年龄(中位年龄61.0岁)比HPV不相关患者年龄(中位年龄63.8岁)轻，而HPV不相关肿瘤发病率则在1983-2004年间轻度下降。研究者还发现放疗后HPV相关肿瘤患者的生存率优于HPV非相关肿瘤患者。

　　研究者将发病率的上升归因于性行为增加HPV传播到口咽部的机会，比如口交。由于HPV和头颈部肿瘤相关联，有讨论考虑将HPV疫苗(现被批准用于子宫颈癌的预防)作为一种预防措施。

　　值得关注的进展

　　靶向治疗延缓进展期甲状腺癌的生长

　　一项Ⅱ期研究发现索拉菲尼(批准用于肾细胞癌和肝癌)可诱导23%的转移性难治甲状腺癌发生部分反应，另有53%患者的病情稳定，总体中位无进展生存期达79周。

　　另一项Ⅱ期研究发现，在研药物Axitinib诱导30%的进展期难治甲状腺癌发生反应，中位无进展生存期达18.1个月。第三项研究显示14%的进展期放射性碘抵抗甲状腺癌对实验性药物莫特沙芬有反应，估计无进展生存期可达40周。

　　多数甲状腺癌通过联合应用手术、促甲状腺激素抑制剂和选择合适病例用放射性碘，可成功治愈。阿霉素是唯一获FDA批准用于标准治疗抵抗甲状腺癌的化疗药，并潜存明显副作用。

　　索拉菲尼、Axitinib和莫特沙芬均可口服，可抑制血管生成，切断肿瘤供养。仍需更大规模临床试验来探索这些药物改善治疗抵抗甲状腺癌总生存期方面的作用，这些研究预示进展期甲状腺癌的治疗规程可能由此而改变。

　　2.8 肺癌

　　近几年有关肺癌治疗的进展很多，多为靶向治疗应用方面，并有研究观察术后常规化疗的新用法对改善总生存期的影响。研究者还发现肿瘤的个体化特征有利于预测诊断和治疗反应。去年的研究主要是关于靶向药物西妥昔单抗在肺癌的应用，以及通过分析血流中肿瘤细胞的遗传学特征来监测治疗反应。

　　主要进展

　　一线应用西妥昔单抗延长非小细胞肺癌生存期

　　西妥昔单抗被批准用于治疗进展期结直肠癌和头颈部肿瘤。一项Ⅲ期研究(FLEX)发现初始化疗顺铂加长春瑞滨方案(非小细胞肺癌治疗常规用药)加用西妥昔单抗可使表达表皮生长因子受体的进展期非小细胞肺癌总生存率提高21%。

　　西妥昔单抗靶向作用于EGFR，有研究发现EGFR在某些肺癌进展中起重要作用，靶向EGFR的治疗因此而改善生存。这些成果也说明肺癌分子生物学研究有必要延续，包括明确新治疗靶点的研究。

　　值得关注的进展

　　检测血流中肿瘤细胞基因型的非侵袭性方法

　　厄洛替尼、吉非替尼靶向EGFR蛋白，但随着肿瘤细胞发生EGFR突变，某些病人出现耐药。一项新的研究捕获非小细胞肺癌患者血液循环中的肿瘤细胞，发现肿瘤细胞EGFR突变增多和肿瘤进展相关，可测得肿瘤细胞数目的减少和肿瘤缩小有关。

　　血液循环中肿瘤细胞的分子生物学特征鉴定可能提供一种随时监测肿瘤细胞遗传学特性的非侵袭性方法，有利于医生制定量体裁衣式的治疗方案。方法的非侵袭性尤为重要，因为并非所有肺癌患者都有手术机会，很多患者没有可供遗传分析的肿瘤组织。

　　2.9 儿童肿瘤

　　去年有研究发布了更多有关肿瘤治疗长期影响的数据，例如增加心脏病、淋巴瘤的风险，预测淋巴瘤治疗预后。另有研究鉴定了罕见家族性儿童成神经细胞瘤的一个遗传标记。

　　主要进展

　　儿童期肿瘤幸存者的心脏病风险加大

　　一项儿童期肿瘤幸存者研究报告称，确诊30年后幸存者的心脏病发病率比其健康同胞高5～10倍：2%发生动脉粥样硬化，4%患充血性心力衰竭，1%出现心肌梗塞，3%有心包疾病，4%可见瓣膜性心脏病。

　　此项研究是世界上最大规模的有关儿童期肿瘤幸存者的Cohort研究，发布的有关肿瘤治疗远期副反应的数据也最多。这些新发现说明很有必要教育患者及其家人和其他护理人员认识到迟发的心血管系统副作用，停止治疗多年后，患者仍需密切监护。

　　值得关注的进展

　　鉴定成神经细胞瘤高风险基因

　　研究18个成神经细胞瘤家族的基因型发现，成神经细胞瘤基因缺陷位于染色体2p24-23。家族性成神经细胞瘤侵袭性强，通常儿童期即致命。研究推测该基因的失活可能还影响非家族性成神经细胞瘤的进展。

　　这些发现可用于预测有家族史的儿童患成神经细胞瘤的风险。另外，该基因突变还和另一种更常见的肿瘤——间变性大细胞淋巴瘤有关，因而针对间变性大细胞淋巴瘤的靶向治疗研究或许能使成神经细胞瘤患者获益。

　　儿童期应用某些抗肿瘤药增加患淋巴瘤风险

　　一项儿童肿瘤研究组织发现，儿童原发肿瘤治疗为避免应用已知可致淋巴瘤的烷化剂和蒽环类抗生素，而调整应用铂类化合物和鬼臼乙叉甙，结果导致发生治疗相关骨髓发育不良(一种骨髓的癌前病变)和急性髓系白血病的风险增加三到六倍。

　　既然铂类化合物和鬼臼乙叉甙广泛应用于儿童肿瘤的治疗，药物应用和急性髓系白血病之间的关联使治疗结束后的随访变得尤为重要。这也说明很有必要改变治疗策略以减少治疗相关淋巴瘤的发生。

　　轻度残留(轻微后遗症)检测有助于估计淋巴瘤预后

　　轻度残留(治疗后残留体内的肿瘤)检测可用来评价治疗反应和估计患者预后。急性淋巴细胞白血病患者通常在治疗1～3个月时检测，某研究发现只有为数不多的急性淋巴细胞白血病患者(4.8%)在治疗5～6个月后有肿瘤残留，这些患者的预后不良(有轻度残留者5年无复发率达43%，无残留者达83%)。这些研究表明，可选择初始治疗后轻度残留为一个重要的生物标志，作为儿童急性淋巴细胞白血病药物研发的替代性终点(观察死亡终点所需观察期太长)。

　　2.10 肉瘤

　　肉瘤是一种罕见肿瘤，人体各处均可发生，半数见于四肢。软组织肉瘤超过50种之多，可源自脂肪、肌肉、神经、肌腱、血管和淋巴管等。约有15%肉瘤发生在腹部，叫做胃肠间质瘤(GI stromal tumors，GIST)。尤文氏肉瘤是一种少见软组织肉瘤，多见于儿童，骨肉瘤则起源于骨组织。

　　肉瘤治疗方法因起源组织的不同而疗效各异，分子生物学方面的进展通过明确新的治疗靶点而为患者带来临床获益，去年在这方面有重要进展，包括尤文氏肉瘤和GIST。

　　值得关注的进展

　　抗胰岛素样生长因子Ⅰ受体抗体的抗肉瘤活性

　　一项Ⅰ期研究发现约1/3的肉瘤患者接受CP-751，871治疗(抗胰岛素样生长因子1受体抗体，anti-IGF-1R)后瘤块缩小或病情稳定，尤其是尤文氏肉瘤。由于肉瘤细胞比正常细胞更依赖于IGF信号系统，抗IGF抗体有潜在的抗此类肿瘤效应。

　　索拉菲尼可延缓难治性胃肠间质瘤(GIST)生长

　　这项Ⅱ期研究发现，71%的伊马替尼和苏尼替尼耐药GIST可被索拉菲尼控制，中位无进展生存期5.3个月，中位生存期13.0个月。这些初步数据提示，索拉菲尼可作为伊马替尼和苏尼替尼(两种目前批准用于胃肠间质瘤的靶向药物)耐药胃肠间质瘤的治疗选择，仍需更多研究证实索拉菲尼的治疗作用。

　　2.11 皮肤肿瘤

　　基底细胞和鳞状细胞癌仍是美国最常见的皮肤肿瘤，通常可治愈，完善防晒措施可预防此类疾病。黑色素瘤仍是致死性很强的皮肤肿瘤，早期发现尚可控制，一旦扩散则通常致命。去年的研究发现了延缓晚期黑色素瘤进展和减少复发的新方法。另有新研究探讨皮肤镜在皮肤病损分析方面的应用。

　　主要进展

　　聚乙二醇修饰后干扰素可降低黑色素瘤复发风险

　　一项EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)主持的Ⅲ期随机对照临床试验显示，应用聚乙二醇修饰干扰素因子对比未用组，手术切除后Ⅲ期黑色素瘤的复发率降低了18%。试验组的4年无复发生存率是45.6%，对照组仅38.9%。两组间总生存期无差异。药物最常见副作用有疲劳、肝毒性和抑郁。

　　干扰素用于降低黑色素瘤复发风险和延缓转移已有数年历史，但并非治愈性手段。聚乙二醇修饰干扰素是一种可在体内停留更长时间的干扰素，将注射用药次数从每周3次降为2次。这项研究结果提示聚乙二醇修饰后干扰素可用于治疗手术后Ⅲ期黑色素瘤。

　　值得关注的进展

　　索拉菲尼可延长进展期黑色素瘤的无病生存期

　　一项Ⅱ期随机临床试验显示，索拉菲尼联用达卡巴嗪(进展期黑色素瘤标准用药)组黑色素瘤的无病生存期较单用达卡巴嗪组延长了34%。索拉菲尼联用达卡巴嗪组中位生存期为21.1周，安慰剂联用达卡巴嗪组为11.7周。如果在Ⅲ期临床试验中得到证实，索拉菲尼就可能成为黑色素瘤的治疗用药。该药靶向作用于Raf激酶信号通路，该通路活化于多数进展期黑色素瘤。

　　皮肤镜在皮损分析方面的应用

　　一项澳大利亚实施的Meta分析报道，皮损中表皮黑色素瘤诊断方面，应用皮肤镜比裸眼的准确率高。皮肤镜是一种非侵入性技术，医生可直接进行显微镜检查，明确色素性皮损中肉眼不可见的诊断特征。这一技术可能有利于临床医生区分哪些病人需要进一步检查(比如取活检)，哪些则不需要。

　　2.12 肿瘤预防

　　随着分子生物学的进展和我们对肿瘤发生机制的不断了解，降低肿瘤风险的方法越来越多。去年有两项研究发现某前列腺常用药可降低前列腺癌风险。

　　值得关注的进展

　　非那司提与高度恶性前列腺癌的关系

　　非那司提是治疗良性前列腺增生的常规用药，现发现其亦可用于预防前列腺癌。该药通过阻断5α还原酶起作用，5α还原酶能将睾丸酮还原成双氢睾酮从而促进前列腺癌生长。前列腺癌预防试验(prostate cancer prevention trial，PCPT，一项前瞻性随机对照临床试验)早期结果显示，对比非那司提组和安慰剂组，常规筛查后发现应用非那司提7年(5 mg/日)即可将前列腺癌的发病风险从24.4%降为18.4%(相对危险度降低24.8%)。但试验也显示，试验组有更多患者发生侵袭性更强的高度恶性肿瘤(6.4%)，对照组则相对较低(5.1%)，因此许多专家对PCPT的结果持谨慎态度，有待进一步解释。

　　去年有项研究检测了肿瘤大小和高度恶性前列腺癌的其他特征，以期解释PCPT的结果。他们发现非那司提能缩小肿瘤体积，这样可提高医生通过针刺活检发现高度恶性前列腺癌的可能性，换言之，服用非那司提的男性似乎检测PSA更敏感。

　　此外，服用非那司提组高度恶性前列腺癌的转移性比安慰剂组要弱，这一结果更支持非那司提没有增高高度侵袭性前列腺癌的风险，该研究者声称未发现单一机制来解释PCPT的结果。

　　另有一项研究用统计学模型分析PCPT筛查到的前列腺癌，发现非那司提组前列腺体积比安慰剂组低25%，而随着前列腺体积的增大，高度恶性前列腺癌诊断的难度加大。

　　2.13 护理

　　正常人群特别是肿瘤患者的健康保健是患者和医务人员共同关注的话题。2008年一项有关肿瘤专业人力资源的调查预测，随着人口老龄化加剧，肿瘤患者增多，将会出现严重的肿瘤专业医务人员短缺。

　　医疗成本控制也是一个严峻的问题，尤其新型靶向治疗药物的花费受到特别关注，因为有些药物每年花费几万美金却仅可延长患者数月的寿命。去年有研究分别分析了肿瘤首次治疗成本的增长和保险制度的变化对患者选择肿瘤筛查手段的影响。

　　主要进展

　　预计2020年将缺乏肿瘤专业医师

　　某研究回顾了美国1998-2003年间对肿瘤专业医疗服务的需求，并对未来趋势进行了预测。推测美国肿瘤患者总人数预期将增长55%，从2005年的1 180万增长至2020年的1 820万，肿瘤专科就诊量将从2005年的3 800万增长至2020年的5 700万。

　　研究者认为，鉴于幸存肿瘤患者增多和人口老龄化加剧，2005-2020年间肿瘤专业医疗服务需求将会显著增长。他们提醒说，如果不努力迎合这一增长的需求，美国可能面临肿瘤专业人员的急剧短缺。ASCO以该研究的原始数据为基础进行的一项独立分析显示，截至2020年美国将面临短缺肿瘤专业医务人员2 550～4 080名。

　　值得关注的进展

　　肿瘤筛查手段的选择可能随健康保险政策变动而改变

　　一项马萨诸塞州的调查显示，转为高额度医疗保险(保险范围包括乳腺照片、 巴氏试验、大便潜血检验，但是不包括结肠镜、弯曲式乙状结肠镜或气钡双重造影)后人们仍如从前般进行肿瘤筛查，但一般转为保险范围内的相关项目。例如选择大便隐血试验代替结肠镜检查(大便隐血试验阳性意味着需要进一步的结肠镜检查)。这些结果表明，只要有保险公司买单，人们仍能够接受一些形式的肿瘤筛查。

　　肿瘤的首次治疗费用增加

　　一项调查表明，1991-2002年乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌老年患者的肿瘤首次治疗费用明显增加。2002年初诊病人中，每例肺癌患者的平均初始医疗费用为39 891美元，每例结直肠癌患者41 134美元，每例乳腺癌患者20 964美元，对应1991年的7 139美元、5 345美元和4 189美元，分别可见大幅增加。相反，前列腺癌的平均初始治疗费用在这段时间内下降了196美元，至2002年时为18 261美元。

　　研究者指出，肿瘤初始治疗费用增加反映更多的患者接受了费用昂贵的手术和其它辅助治疗。该趋势近期内仍可能持续，而这些昂贵的治疗手段的有效性和靶向性导致经济因素对这种趋势的影响减弱。

　　2.14 生活质量

　　由于越来越多的病人长期带瘤生存，故肿瘤患者的生活质量问题便日趋重要，该领域的研究较前增加。去年有一项研究分析针灸作为一种手段用于减轻肿瘤患者术后副反应。

　　值得关注的研究

　　针灸疗法缓解头颈部手术术后疼痛和口干症状

　　一项研究表明，对于头颈部肿瘤术后3个月或更早期患者在镇痛、缓解功能障碍及口干症状方面针灸较传统方法更为有效。这些副反应在头颈部肿瘤患者治疗后很常见，常用的治疗手段有物理治疗、抗炎药物和止痛药物。在这项研究中，针灸治疗组(39%)有效率明显高于传统治疗组(7%)，表现为疼痛、功能障碍及口干症状的缓解。

　　如本文所述，抗肿瘤治疗已取得重大进展。新的治疗手段能够延长患者生存期并减少肿瘤复发，包括一些难治性肿瘤。对肿瘤风险因子的更多了解，更有利我们预防和早期诊断肿瘤。治疗上更倾向于肿瘤细胞表面特异性分子标志的靶向性治疗。另外，我们对肿瘤患者的长期康复性治疗的需求有了较以往更深入的理解。

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