大动脉僵硬的干预策略

　　作者：魏万林,张薇,田国祥　　作者单位：100026北京市，北京军区总医院心内科 

　　【关键词】 大动脉僵硬

　　大动脉僵硬度的增加会引起脉搏波的传搏速度(PWV)加快、收缩压(SBP)增高而舒张压(DBP)降低、脉压差(PP)增高[1]以及心脏冠状动脉循环供血模式的改变。大动脉僵硬度是评价原发性高血压患者全因死亡和心血管死亡的独立预测因子，同时也是急性冠脉综合征(ACS)最好的独立预测因子[2]。目前已经有一些策略来干预大动脉血管的僵硬度，其中有些是涉及生活方式的改善，另一些是针对动脉僵硬本质的一些药物。现针对这几种不同的途径我们综述如下。

　　1 生活方式改善对大动脉僵硬的干预

　　1.1 减轻体质量

　　在没有并发症的肥胖症人群中体质量减轻虽然可以明显地降低血压，但其颈动脉的顺应性并没有发生改变[3]。肥胖经常与代谢综合征相伴，随着体质量的减轻，后者会发生实质性的改善，但是目前代谢综合征状态和血管僵硬度改善相关的临床证据仍然缺乏。虽然现在已经提出了很多减肥食谱,但是没有直接的证据支持这些饮食方法可以减轻动脉的僵硬度;但是，补充以下几种食物成分可以影响动脉的顺应性。比如，在脂质代谢障碍的患者中补充多不饱和脂肪酸(二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)可以增加全身动脉的顺应性,这种作用可能是通过降低三酰甘油和极低密度脂蛋白起作用的[4]。另外，饮食中大量摄入异黄酮(一种在大豆中含量丰富的植物源性非类固醇化合物)与PWV的降低相关[5];给予健康志愿者红三叶草异黄酮，6周后也可以降低PWV,这种效应可能是与异黄酮能与人雌激素受体亲和性结合有关。

　　1.2 运动锻炼

　　大动脉的僵硬度随年龄的增长而增加,在没有任何疾病的健康个体中也是如此,但是目前对于那些规律耐力锻炼人群动脉硬化的情况还没有明确的断言。对久坐的中年男性进行3月有氧锻炼(每天步行或慢跑 40 min达到最大心率的70%～75%)，其颈动脉顺应性可增加到同年龄耐力锻炼男性的水平[6]。但是低到中等的锻炼是否会产生这种类似的效果还不清楚;在一个随机的交叉研究中,收缩期高血压患者中等强度的有氧锻炼可能并不改变大动脉的顺应性[7];运动锻炼使血管受益与神经缩血管激素释放的减少、传出交感神经张力的降低以及与内皮机械信号相关的血管内搏动性血流、牵拉增强及随后的一氧化氮(NO)刺激增强等因素间接相关[8]，并且在运动锻炼后出现的这些改变表现的比较持久[9]。阻力训练(如举重等)与有氧锻炼截然相反，它增加主动脉的僵硬度且比长期久坐的人发生左心室肥厚的概率要高的多[10]。

　　1.3 适度饮酒

　　适度饮酒与PWV的下降显著相关,且这种相关没有性别差异，在调整了平均动脉压(MAP)和其他变量之后依然如此[11]。饮酒和PWV之间呈现的是一种J型的关系,但是在校正了高密度脂蛋白胆固醇之后有所减弱,表明酒精的保护效应中的一个重要因素与长期乙醇暴露刺激细胞胆固醇流出及其逆行转运的增加有关。

　　1.4 盐的摄入

　　在饮食相关的因素中,盐的摄入对增加动脉僵硬度可能是最大的影响因素。在饮食中增加盐量会在其他灵长类动物中诱导出剂量依赖性的血压增高,反之对高血压患者短期限盐都可实质性降低血压。高盐的摄入加速了年龄相关的血管变化,不管是短期还是长期限盐均可增加动脉的顺应性,而这种效应相对不依赖于MAP。除了改变平均血压,盐的暴露还可触发血管壁非压力依赖性的结构和功能的改变。盐敏感性大鼠给予高盐饮食饲养几周,在血压升高之前即表现出血管僵硬度增加和血管壁构成改变,这种非压力依赖性的改变是由血管内皮功能的异常、平滑肌张力的增加、内中膜的增厚、胶原、纤连蛋白、透明质酸酶的增加及胶原交联形成导致的[12];血管肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)被激活,同时血管局部血管紧张素Ⅱ(AⅡ)合成增加[12]、NO产生减少[13]。另外，高盐的摄入增加了内源性的Na泵配体如海蟾蜍毒素、毒毛旋花子甙类似物，从而增加血管平滑肌的张力。

　　2 大动脉僵硬的药物干预

　　在降低大动脉的僵硬度及相关心脏效应的药物中,利尿剂、硝酸盐类药物、RAAS抑制剂是最为常用的。尽管这些药物有一些作用,但是在有效治疗导致血管僵硬度增加的结构异常及其相应的信号传导途径上还有很大的不足。在这些药物中，利尿剂和钙通道拮抗剂一直是治疗的一线用药[14],β受体阻滞剂应用价值不大,因其降低心率,增加PP和中心血压，增加心脏的反应性负荷[15]。

　　2.1 硝酸盐类药物与大动脉僵硬度

　　硝酸盐类药物实质上并不影响近段主动脉的僵硬度，但它可通过使DBP或平均血压的微小改变而比其他血管活性药更有选择性地降低PP,这可能与其更具选择性的静脉扩张效应和使收缩期外周脉搏反射减弱[16 ]有关。硝酸盐类药物耐药性的形成及其潜在机制限制了它的长期应用效应。

　　2.2 利尿肽与大动脉僵硬

　　心房利钠肽(ANP)和脑钠素(BNP)可以通过刺激受体偶联的鸟苷酸环化酶提高细胞内的环磷酸鸟苷(cGMP)[17] ,给羊注射ANP或BNP可以迅速降低其髂动脉的僵硬度,相反,注射利尿肽A型受体的选择性拮抗剂(NPR-A)可以增加血管的僵硬度,这表明动脉的基础顺应性部分是受循环中ANP主动控制的[18]。在心血管系统中ANP同样具有抗增殖和抗纤维化的活性,自发性高血压大鼠长期注射ANP可以增加其颈动脉的顺应性、降低血管壁的厚度[19]。ANP的生物活性可以通过抑制中性肽链内切酶24,11 (NEP 24,11)来增强,这是一种ANP或其他血管活性肽如缓激肽、肾上腺髓质素的一种分解代谢酶。血管紧张素转化酶(ACE)和中性肽链内切酶的联合抑制剂(奥马曲拉)已经在几个临床试验中进行检测,发现奥马曲拉要比相似剂量的依那普利更易降低近段主动脉的阻抗(特性阻抗)[20],但是该药物治疗引起的血管性水肿的发生率限制了它的应用。

　　硝酸盐类和ANP增加血管cGMP的合成作用也可由应用磷酸二酯酶抑制剂阻断cGMP的分解来实现[21]。通过昔多芬抑制磷酸二酯酶也可以减弱脉搏波的反射和降低PP[22],长期应用而不引起耐受性。长期应用磷酸二酯酶抑制剂可能具有潜在类似循环中ANP和BNP的抗增殖作用，但是这种推测尚需要进一步的研究。

　　2.3 RAAS抑制剂与大动脉僵硬

　　RAAS在短期和慢性血压控制和适应性反应中发挥了重要的作用。通过肾动脉环阻法、给予AⅡ或醛固酮、盐敏感大鼠饲盐等可以改变心血管组织血管外基质的构成——基质增多和纤维化增强。组织中的炎症细胞的增加和氧化还原敏感的核因子-κB(NF-κB)途径的激活是RAAS导致纤维化的初始特征。通过单克隆抗体抑制单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)可以阻止主动脉缩窄大鼠心肌和血管组织中巨噬细胞的聚集、转化生长因子-β1(TGF-β1)的诱导及成纤维细胞介导的纤维化[23]。AⅡ驱使的活性氧的产生激活氧化还原敏感的NF-κB因子，可以引起一系列的包括生长特异性和组织特异性的损伤-应答程序基因的活化。AⅡ介导的活性氧的产生同样牵涉到因NOS解偶联导致的NO合成的降低。临床支持血管紧张素Ⅰ型(AⅠ)受体阻断剂在动脉僵硬改善中非压力依赖性获益的证据依然缺乏,这些证据可能隐藏在获益之中[24]。

　　醛固酮反应性盐皮质激素受体在心脏和大血管中同样表达, 与AⅡ相似,醛固酮也可直接在血管壁合成。醛固酮上调和增加AⅠ受体的敏感性，因此介导和加重AⅡ诱导的心血管损害,在高钠饮食的情况下尤其如此。通过低剂量AⅠ受体拮抗剂或醛固酮受体拮抗剂抑制RAAS，可以在受试动物不改变血压的情况下阻止纤维化的发展[25]。在实验模型中,醛固酮拮抗剂可以在无高血压的个体阻止其年龄相关性的胶原积聚。抑制ACE可以使局部RAAS的激活改善,因其可以阻断AⅡ或缓激肽介导的效应,并可使前者受益[26],血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可有效降低血压，但在阻止血管纤维化和僵硬度增加上没有AⅠ受体拮抗剂或醛固酮受体拮抗剂有效。

　　2.4 TGF-β1与大动脉僵硬

　　TGF-β1在慢性炎症状态下纤维化发展中起重要作用,成纤维细胞和平滑肌细胞对TGF-β1的反应表现为增加细胞外基质、上调蛋白聚糖、纤维黏连蛋白和胶原的合成及同时下调明胶酶(MMP-2、MMP-9)、上调其金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP-1)。TGF-β1在介导AⅡ引起的细胞外基质的重构和血管纤维化中起到实质性的作用。通过NADPH 氧化酶生成的受体激活通道介导TGF-β1的激活,与包括MAP激酶,特别是Smad 途径的几个信号转导途径相耦联,药物调节TGF-β-Smad途径是有前景抗纤维化治疗的目标[27]。

　　2.5 他汀类药物与大动脉僵硬

　　应用他汀类药物可以改善动脉的僵硬度,其对肌性动脉顺应性的影响要比主动脉和颈动脉明显,这种作用在治疗几周后即可检测出[28]。他汀类的有效性可以部分归因于降低循环低密度脂蛋白胆固醇,但是在没有高酯血症时它们仍然可以改善动脉的僵硬度，这可能与它们增强Akt激酶和随后的激活NOS和血管再生[29]、对内皮祖细胞的作用、抑制GTP结合蛋白Rac1和RhoA等有关,因为这些都与调节血管平滑肌细胞的生长、增殖及血管NADPH氧化酶活性有关。

　　2.6 胰岛素抵抗与大动脉僵硬

　　与胰岛素抵抗和糖尿病相关的动脉僵硬度增加可以通过作用于过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR-γ)配体的药物来调节。PPAR-γ是配体激活的核转录因子,它可以调节中间代谢。噻唑烷二酮类(如匹格列酮、罗西格列酮、曲格列酮)可以激活PPAR-γ增加胰岛素的敏感性和改善血糖控制,这些药物广泛应用于2型糖尿病的治疗, PPAR受体同样在血管组织中表达并促进血管内的平衡。在大鼠中激活PPAR-γ可以阻止血管的重构和抑制AⅡ刺激引起的管壁的炎症[30]。在2型糖尿病患者中, 匹格列酮治疗3月可以通过增加脂联素(adiponectin)水平和降低C反应蛋白的水平降低主动脉的PWV。PWV和C反应蛋白的水平降低发生在不考虑糖尿病控制改善的情况下,表明匹格列酮的血管效应和抗糖尿病的效应可能是部分独立的。

　　2.7 与糖基化终产物(AGE)有关的药物与大动脉僵硬

　　大多数的抗高血压药物是直接作用于引起动脉僵硬的动态的血管收缩部分,而新的治疗目标是引起血管壁僵硬的结构性因素,如以前认为不可逆转的胶原的AGE交联。阻断AGE形成的药物(如氨基胍、吡哆胺、OPB-9195)、非酶性裂解已经存在的AGE的交联的制剂、假AGE受体(RAGEs)或阻断RAGE的药物还正在研发中。

　　尽管氨基胍可以增加血管的扩张性,降低PWV,降低糖尿病肾病的发生,但是临床试验证实其大剂量应用时可导致肾小球肾炎[31]。吡哆胺和OPB-9195还在临床前期的实验中,后者可以降低遗传性高血压大鼠的血压及糖尿病大鼠球囊损伤血管引起的内膜肥厚[32]。在动物模型中给予AGE交联分裂剂(alagebrium)可以降低动脉的僵硬度、减慢PWV、增加心脏的输出量,改善左心室的舒张顺应性[33]。在一个随机、安慰剂对照的试验中93例年龄>50岁动脉僵硬度增高(PP>60 mmHg和SBP>140 mmHg)的受试者,使用ALT-711与安慰剂相比可明显地降低PP和PWV、改善动脉的顺应性[34]。这种制剂在合并单纯收缩期高血压和舒张性心力衰竭老年人中的作用还在研究中。可溶性的RAGE分子,有假AGE配体的作用,可以抑制载脂蛋白E基因敲除小鼠的动脉粥样硬化的发展、减少球囊损伤的糖尿病大鼠的血管平滑肌细胞的增殖[35]。可溶性的RAGE分子还可减少MMPs、血管细胞黏附分子-1、巨噬细胞趋化因子、组织因子等血管炎症反应中关键因子的表达及降低动脉僵硬度,这些制剂目前也正在进行临床前的实验。

　　3 总结

　　动脉僵硬越来越高的患病率及其带来的危害需要我们更好的理解动脉僵硬潜在的分子、细胞、遗传学病因及其对机体病理生理学的影响。降低大血管的僵硬度对于糖尿病患者和慢性肾脏疾病患者以及老年人的生存率和患病率都可能产生重大的影响，并且可能提高这部分人群的生活质量。生活方式的改善如减轻体质量、运动锻炼、限制盐的摄入;以及一些药物尤其是针对动脉僵硬本质的一些药物(如ALT-711等)可能为动脉僵硬的改善带来曙光。

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