可切除的胃食管癌围手术期化疗及单纯进行手术的疗效对比研究

　　作者：姚学清 作者单位：广东省人民医院肿瘤中心胃肠肿瘤外科， 广州 510080

　　【关键词】 胃食管癌 围手术期化疗 疗效

　　Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer ∥ Reviewers： YAO Xue-qing， LIN Feng

　　Key words： gastroesophageal cancer; perioperative chemo-therapy;outcomes

　　Reviewers’ address： Department of Gastrointestinal Cancer， Guangdong Provincial People’s Hospital， Guangzhou 510080，China

　　1 证据水平

　　1b。

　　2 文献来源

　　Cunningham D， Allum WH， Stenning SP， et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer [J]. N Engl J Med， 2006，355(1)：11-20.

　　3 背 景

　　由表阿霉素、顺铂及输注氟尿嘧啶(ECF)组成的化疗方案，提高了难治性局部进展胃腺癌或转移性胃腺癌患者的生存率。评估对于可能治愈的胃癌，在围手术期进行ECF化疗是否能提高疗效。

　　4 目 的

　　设计MAGIC试验的目的是探讨对可行手术的胃癌患者，在根治性手术的术前及术后给予ECF化疗是否能改善预后及提高患者的总生存率。试验的首要目的是得出总生存率。第二目的是计算无进展生存率，对分期降低进行外科手术及病理评估，术者评估手术是否为根治性并评定总体生活质量。

　　5 研究设计

　　研究单位及参加人员：绝大多数患者来自英联邦的45个医疗中心。其它的研究中心包括荷兰、德国、巴西、新加坡等国家，共有129名外科医生参与。

　　研究起止时间：1994年7月至2002年4月。

　　研究方法：随机对503名胃癌、胃食管结合部癌及食道下1/3癌患者进行分组治疗：250名分配至围手术期化疗组，253名分配至单纯手术组。化疗包括术前及术后各3个周期，每个周期的用药方案为：第1天静脉输注表阿霉素(50 mg/m2)及顺铂(60 mg/m2)，连续21天持续经静脉输注氟尿嘧啶[200 mg/(m2·d)]。两组患者在年龄、性别以及WHO表现分级上相似。根据肿瘤的位置和大小，患者在两组之间得到均衡分布 (当前对照试验号码：ISRCTN 93793971)。

　　研究对象：入组标准：任何年龄的患者，其WHO评分为0分或1分，如果组织学检查已证明为胃或食管下1/3的腺癌，其分期为Ⅱ期(穿过粘膜下)或更高，而且经CT、胸片、超声或腹腔镜检查后没有远处转移或局部进展不能手术的证据。初始的试验设计仅包括胃癌患者，随着胃食管结合部肿瘤发生率的增长，1999年入选条件扩展至包括食管下1/3段的腺癌。这一改变与医学研究委员会所进行的对食管癌患者施行新辅助化疗的OEO2试验结尾存在重叠。试验计划书通过了相关伦理委员会的审批同意，参与试验的患者均签署了知情同意书。排除标准：之前接受过细胞毒化疗或放疗，有不稳定的心脏疾病，或肌酐清除率≤60 mL/min的患者。

　　干预措施：术前诊断明确，病理诊断确定。两组的诊断相似，手术由各中心医生操作，严格按照操作规程，两组手术切除的标准相同(包括切除的长度和淋巴结清扫的数目)。

　　评价指标：主要终点指标：总生存率。次要终点指标：无进展生存期，对分期降低进行外科及病理评估，术者评估手术是否为根治性，评定总体生活质量。

　　6 主要结果

　　ECF相关副反应发生率与之前报道的进展期胃癌患者相似。围手术期化疗组和单纯手术组术后并发症的发生率相似(分别为46%和45%)，术后30天的死亡数也相近。围手术期化疗组切除的肿瘤明显较小且进展程度较轻。在平均为4年的随访时间里，围手术期化疗组有149名患者死亡，而单纯手术组有170名患者死亡。和单纯手术组相比，围手术期化疗组的总生存率较高(死亡风险比为0.75，95%可信区间0.60～0.93，P=0.009，5年生存率为36% vs. 23%)，无进展生存率也较高(进展风险比为0.66，95%可信区间为0.53～0.81，P < 0.001)。

　　与单纯手术组相比，围手术期化疗组无进展生存的可能性明显较高(进展的风险比为0.66，95%可信区间为0.53～0.81，P < 0.001) (表1)，总生存率也明显较高(死亡的风险比为0.75，95%可信区间为0.60～0.93，P=0.009) (表2)。围手术期化疗组患者的5年生存率为36.3%(95%可信区间为29.5%～43.0%)，单纯手术组患者的5年生存率为23.0%(95%可信区间为16.6%～29.4%)。在2004年12 月所作出的分析中，只有7名患者死亡。由于大部分患者已经度过了胃癌最常见的死亡时段(即Kaplan-Meier曲线的最倾斜部分)。我们预计死亡率将继续下降。

　　7 结 论

　　对于可行手术治疗的胃腺癌、胃食管结合部癌、下段食管腺癌的患者，围手术期行ECF组合化疗可以缩小肿瘤大小，降低肿瘤分期，明显提高无进展生存率及总生存率。

　　8 评 论

　　胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，虽然近年来世界范围内胃癌的发病率在持续下降，但仍占消化系统恶性肿瘤的首位。2001年全世界约有97.4万新发病例，占恶性肿瘤发病数的第三位，年均死亡73.4万人，居恶性肿瘤死亡的第三位，5年生存率5%～15%。胃癌最有效的治疗手段为外科手术切除，但只有30%～50%的患者可能获得根治性切除，50%以上胃癌病人诊断时已属于Ⅲ期或Ⅳ期，获得根治性切除的患者中仍有80%的病人死于术后复发和远处转移[1]。

　　胃癌或下段食管癌患者的预后取决于诊断时的分期。局部病灶局限于粘膜及粘膜下，手术治疗效果最佳，术后5年生存率可达70%～95%。一旦肿瘤细胞侵犯粘膜下，淋巴结转移的风险增加，持续无病生存的可能性降低[2，3]。西方国家外科以人群总体为基础的系列研究表明绝大多数患者的肿瘤已穿透粘膜下，此时5年生存率为20%～30%。在日本，广泛性手术延长了此类患者的生存时间，即便此时患者已存在淋巴结转移，但这种结果在西方国家的试验中并不能得到重复。

　　20 世纪80年代后期提出的ECF组合(即表阿霉素、顺铂和输注氟尿嘧啶)，在对局部进展性胃癌进行治疗的随机试验中分别获得了49%和56%的反应率。与FAMTX组合(即氟尿嘧啶、阿霉素和甲氨蝶呤)相比，ECF组合提高了进展期胃-食管癌患者的生存率及反应率[4，5]。

　　在这项对可切除胃癌患者进行化疗的随机试验中，证实了与单纯进行手术相比，围手术期化疗能使生存率得到获益，预计能使5年生存率提高13%，对应的死亡风险将下降25%。与此对比，术后化疗的随机试验以及Hermans等人做出的一份Meta 分析表明术后化疗并不能使术后生存率得到获益。另外1份Meta分析发现术后化疗能获得细微但有意义的获益，但这些结果并没有给临床实践带来广泛的影响[6]。

　　美国西南肿瘤组组间研究(SWOG 9008/INT-0116)对可行手术的胃癌患者进行了一项重要试验。这项试验将556名患者随机分配成两组，一组用氟尿嘧啶进行辅助放化疗，另一组单纯行手术治疗。试验表明术后放化疗组的平均生存期为36个月，单纯手术组的平均生存期为27个月(风险比为0.74，95%可信区间为0.60～0.92，P=0.005)[7，8]。本文献的围手术期化疗组中仅有42%的患者按计划完成了所有治疗，由于早期的疾病进展、患者的要求或术后并发症，在完成术前化疗和手术的患者中有34%没有进行术后化疗。然而，和单纯手术组相比，围手术期化疗组的患者具有明显的生存优势。早期的疾病进展反映了胃癌的侵袭性，由于需要长期静脉输液以及使用输液泵，患者对ECF组化疗的接受性降低。因为这项试验评估的是围手术期化疗，所以不可能将疗效归功于单纯术前或术后化疗。将仅完成术前化疗的患者与完成共6个周期化疗的患者的生存率进行比较会使结果出现偏差，因为这两组之间没有进行随机分配。围手术期化疗组与单纯手术组相比，围手术期化疗组在手术前、后各接受3个周期ECF方案化疗，结果显示中位生存期24个月 vs. 20个月、5年生存率36% vs. 23%(P=0.009)。

　　这项试验尚在进行的时候，新的化疗药物已经问世。在先前未经过治疗的进展期胃食管癌患者中，口服的氟尿嘧啶前体药卡培他滨和非肾毒性的铂类复合物奥沙利铂分别作为输注型的氟尿嘧啶和顺铂的替代药物而正在接受评估当中，初步结果为可以替代5-FU及顺铂[9，10]。更为重要的是新辅助化疗可提高R0手术几率，显著延长生存期。因此，围手术期化疗+手术+辅助化疗可成为进展期胃癌的新的治疗模式。5-氟尿嘧啶/含铂化疗方案仍是治疗进展期胃癌的主要化疗方案，但是，由于顺铂的毒副作用严重，高血压、心力衰竭及糖尿病患者难以耐受，因此，顺铂在评分状况差的进展期胃癌的患者中难以应用。第三代铂类化疗药物奥沙利铂克服了顺铂的缺点，含奥沙利铂的FOLFOX方案不仅与其他方案具备等效性[4，11，12]，而且更加安全，已是进展期胃癌研究的热点和方向。另外含奥沙利铂的EOF三药方案因安全性更佳，已成为经典的ECF方案的理想替代方案。

　　总之，MAGIC结果表明，与单纯进行手术相比，以ECF方案进行围手术期化疗提高了可切除的胃、食管下段或胃食管结合部癌患者的总生存率及无进展生存率。因此，这种治疗方案可以作为上述部位的腺癌患者的治疗选择[9]。但随着新一代铂类药物以及5-氟尿嘧啶类药物的前体卡培他滨等药物的出现，也逐渐替代ECF方案。

　　MAGIC试验是多中心、前瞻性、开放平行随机对照Ⅲ期临床试验，原始文献设计合理，统计学方法正确，结论可靠，结果有一定的临床应用价值。不足之处是试验时间长，入组标准上肿瘤的临床分期围手术期化疗组与单纯手术组出现了明显的差别，围手术期化疗组可以采取的方法是：①降低肿瘤分期，提高根治性切除的可能性;②消除微转移;③迅速改善肿瘤相关症状。然而单纯手术组疾病还在进展，因此在评价术后总的无进展生存和总生存时间上存在一定的误差。剔除上述因素，本试验不失为一份对临床胃癌治疗的重要指导性资料。随着化疗药物研制的进展，以铂类第三代奥沙利铂以及氟尿嘧啶前体药物卡培他滨的临床应用，对于不能手术的胃癌患者行术前化疗后疾病降级降期，甚至微小灶、淋巴结数目的减少而手术得以进行，这些化疗药物不断研制成功，不但给患者也给临床肿瘤外科医生带来了福音。MAGIC试验让我们对于晚期胃癌治疗中的作用有了新的认识，给予我们很好的启迪。同时为我们在将来的临床工作中为患者提供更良好的治疗打下基础[10]。

　　法国FFCD9703研究方案：FuP×2+手术+FuP×4，结果表明，5年无疾病生存从12%提高到34%[13]。

　　采用ECF、EOF、FOLFOX[14]、XELOX、EOX、O+ELF以及O+I等方案对局部进展期胃癌行新辅助化疗对胃癌的治疗具有重大意义，可显著提高R0手术几率，有效地改善患者的生存质量，但并不增加并发症。因此，尽管目前新辅助化疗尚未完全成为局部进展期胃癌治疗的常规措施，但由于可显著提高R0手术几率，有效地改善患者的生存质量，毫无疑问已经成为当前局部进展期胃癌治疗最为关注的热点。

　　【参考文献】

　　Karpeh Ms， Kelesen DP， Tepper JE， et al. Cancer of the stomach[M]// DeVite VT Jr，Hellman S， Rosenberg SA (eds). Cancer：Principles and Practice of oncology(ed6). Philedelphia， PA， Lippin-cott Willian and Wilkins， 2001：1092-1126.

　　Hartgrink HH， van de Velde CJ， Putter H， et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer： Who may benefit?Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial[J]. J Clin Oncol， 2004，22：2069-2077.

　　Cuschieri A， Weeden S， Fielding J， et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer： Long-term results of the MRC randomized surgical trial [J]. Br J Cancer， 1999，79：1522-1530.

　　Waters JS， Norman A， Cunningham D， et al. Long-term survival after Epirubicin， Cisplatin and Fluorouracil for gastric cancer： Results of a randomized trial [J]. Br J Cancer， 1999，80：269-272.

　　Hartgrink HH， van de Velde CJ， Putter H， et al. Neo-adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer： Long term results of the Dutch randomized FAMTX trial [J]. Eur J Surg Oncol，2004，30：643-649.

　　Wagner AD， Grothe W， Behl S， et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer [DB/CD]. Cochrane Database Syst Rev， 2005，2：CD004064.

　　Medical Research Council Esophageal Cancer Working Group. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer： A randomized controlled trial [J]. Lancet， 2002，359：1727-1733.

　　Allum W， Cunningham D， Weeden S. Perioperative chemotherapy in operable gastric and lower esophageal cancer： A randomized， controlled trial (the MAGIC trial， ISRCTN 93793971) [J]. Proc Am Soc Clin Oncol， 2003，22：249(abstract).

　　Macdonald JS， Smalley SR， Benedetti J， et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J]. N Engl J Med， 2001，345：725-730.

　　Sumpter K， Harper-Wynne C， Cunningham D， et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomized multicentre phase Ⅲ study comparing capecitabine with Fluorouracil and Oxaliplatin with Cisplatin in patients with advanced esophagogastric cancer receiving ECF [J]. Br J Cancer， 2005，92：1976-1983.

　　Louvet C， Andre T， Tigaud JM， et al. Phase Ⅱ study of Oxaliplatin， 5-Fluorouracil， and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients [J]. J Clin Oncol， 2002， 20：4543-4548.

　　Maindrault-Goebel F， de Gramont A， Louvet C， et al. Highdose intensity Oxaliplatin added to the simplified bimonthly leucovorin and 5-Fluorouracil regimen as second-line therapy for metastatic colorectal (FOLFOX 7)[J]. Eur J Cancer， 2001，37：1000-1005.

　　Samalin E， Ychou M. Neoadjuvant treatmengt in upper gastrointestinal adenocarinomas： New paradigms from old concepts?[J]. Curr Opin Oncol， 2007，19(4)：384-389.

　　Reddy GK， Gibson AD， Price N. Evolution of FOLFOX regimens in the treatment of advanced colorectal cancer[J].Colorectal Cancer， 2005，4：296-299.