胃肠间质瘤外科治疗32例

　　作者：蒋羽 林杰成 郑茂松 许燕常 作者单位：福建省莆田市第一医院肿瘤科

　　【摘要】 目的 分析胃肠间质瘤(GIST)外科治疗效果及其影响因素。方法 回顾分析我院1999～2005年外科治疗的32例胃肠间质瘤临床和病理资料。结果 本组术前均未能取得病理诊断。诊断依据术后病理及免疫组化检查。肿瘤发生部位：胃21例,小肠8例,直肠1例,肠系膜2例。肿瘤大小：≤5cm 8例，>5cm 24例。肿瘤的大小与良恶性相关(P<0.05)。生存率：术后1～、3～和5～年生存率分别为100%、81.3%和65.7%。局部完整切除和肿瘤及所在器官切除患者生存率之间比较,差异无显著意义(P=0.255)。结论 1)GIST术前确诊困难，明确诊断主要依靠术后病理检查，CD117 和 CD34 阳性可以作为 GIST的诊断标志,而肿瘤的大小是判断良恶性的重要指标。2) 手术切除是最有效的治疗手段。原则上施行局部完全切除即可，广泛切除或扩大淋巴结清扫不能提高生存率。

　　【关键词】 胃肠间质瘤 外科治疗

　　胃肠间质瘤(GIST)是一种独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤,既往常误诊为胃肠平滑肌或神经来源肿瘤。近几年来，人们对GIST的起源、基因表达及突变、免疫组织化学法(免疫组化)检测、组织学诊断及良、恶性的诊断标准有了较明确的认识，将之视为一个独立的临床实体肿瘤。我院自1999年1月~2006年6月收治胃肠间质瘤32例，报道如下：

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料 本组男22例，女910例，男女比例为2.2∶1。年龄26～74岁，中位年龄50.6岁。肿瘤发生部位：胃21例,小肠8例,直肠1例,肠系膜2例。主要症状：腹痛16例，消化道出血4例，肠梗阻2例，贫血4例，腹部肿块4例，无症状体检发现2例。

　　1.2 辅助检查及诊断 本组病人术前均未能取得病理诊断。术前经胃镜、肠镜、钡餐、CT、B超等检查，考虑为间质瘤的4例(12.5%)、平滑肌瘤及肉瘤5例(15.6%)、腹腔肿块待查9例(28.1%)、胃/直肠癌5例(15.6%)、胃粘膜外肿物待查8例(25.0%)、1例消化道大出血手术探查发现。胃间质瘤通过胃镜发现胃粘膜下外压性粘膜下肿瘤8例，粘膜表面糜烂及溃疡形成4例;行钡剂造影发现局部充盈缺损7例。小肠间质瘤3例行钡剂消化道造影诊断;1例为消化道大出血，急诊手术探查发现。直肠间质瘤行肠镜检查发现结肠肿物1例。除急诊手术外，其余31例均行术前B超探查，阳性率75%。行CT检查26例，阳性率84.6%。所有病例明确为胃肠间质瘤均通过术后病理及免疫组化检查。

　　1.3 手术方法 全组均施行外科手术治疗。1)完全切除术：肿瘤及所在器官切除术18例，其中同时作淋巴结清扫8例;肿瘤局部切除术(肿瘤剔除或距肿瘤边缘3.0cm切除)8例;2)不完全切除术：姑息切除术(尚有肿瘤残留)6例。

　　1.4 术后病理检查 全组病例术后行常规病理HE 染色外光镜检查并作免疫组化检测，检测内容主要,CD-117、CD-34、α-SMA、S-100、desmin 5 种抗体免疫组化酶标记,两步法,试剂盒均为迈新公司产品。

　　1.5 随访 本组病例末次随访日期为2007年1月30日，随访率93.8%。随访中位时间为20.5个月(范围6～128月)，随访2年以上者24例(75.0%)。

　　1.6 统计学处理 所有参数均采用SPSS 10.0统计软件进行处理，影响生存率的单因素分析采用卡方检验。

　　2 结果

　　2.1 光镜病理和免疫组化检测结果 肿瘤直径1.2～20cm;≤5cm 8例，>5cm 24例。光镜可见组织学上以富于梭形细胞或上皮样细胞的间叶源性肿瘤;免疫组化检测：desmin为9.4%(3/32)，S-100为9.4%(3/32)，α-SMA为28.1%(9/32)，造血干细胞抗原CD34为65.6%(21/32)，酪氨酸激酶受体CD117为84.4%(27/32)。其中良性者 3 例、低度恶性潜能者 20 例、恶性间质瘤 9 例;平滑肌瘤2例。

　　2.2 随访结果

　　2.2.1 生存率 全组死亡14例。其中因GIST死亡12例(37.5%)，术后2年内2例、3年内4例、5年内的4例、5年以上2例);他因死亡2例(食道癌1例、心脑血管疾病1例)。本组中位生存时间为59.3个月，术后1～、3～和5～年生存率分别为100%、81.3%和65.7%。完全切除术26例，中位生存期63.7个月，3～和5～生存率分别为89.29%和69.58%;不完全切除术6例，中位生存期21.6个月;完全切除术组生存率明显优于不完全切除术组(P=0.00)，后者无1例生存3年以上。完全切除术组中，肿瘤局部切除术、肿瘤及所在器官切除术及行区域淋巴结清扫者患者生存率之间比较，差异无显著性意义(P=0.255)。

　　2.2.2 术后复发和转移 随访期内发现术后复发转移14例。其中单纯局部复发5例，局部复发合并腹腔转移3例，局部复发合肝转移2例，肺转移1例，单纯肝转移3例。14例中死亡10例;再次手术2例。

　　2.3 影响术后生存率的因素 该组病例中，影响术后生存率的相关因素为肿瘤性质、核分裂数和复发转移。

　　3 讨论

　　胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间质肿瘤，在人群中的发病率约1/10~1/20万，约占消化道恶性肿瘤的2.2%。既往被诊断为平滑肌或神经来源肿瘤。1983 年 Mazur 等提出GIST的概念[1]，近年临床病理学研究表明,GIST可能起源于胃肠间质干细胞-Cajal细胞;具有多向分化的特征,是一种具有恶性潜能的胃肠道粘膜下肿瘤,存在 c-kit 基因的突变及蛋白的表达。胃间质瘤绝大多数发生在成年人，男多于女。本组中位年龄为50岁。男女之比为2.2∶1。胃肠间质瘤最常见于胃(60%~70%)，其次是小肠(20%~30%)，再次为结直肠(5%)和食管(5%以下)[2]，本组胃21(65.6%)例,小肠8 (25.0%)例,直肠1 (3.1%)例,肠系膜2(6.3%)例，与文献报道相符。GIST的症状通常是非特异性甚至是偶然的，与肿瘤的部位、大小、和生长方式有关。早期肿瘤细小无症状，因而因其他疾病手术发现者并不少见，本组约1/4病例是偶然发现的。当肿瘤进展增大，可出现胃出血、腹块和腹痛、贫血，亦有引起上消化道梗阻或胃穿孔。GIST最终诊断有赖于病理学检查和具有特征的免疫组织化学标志物CD117(酪氨酸激酶生长因子受体)和CD34(骨髓干细胞抗原)检测[3]。内窥镜及影像学检查相结合是临床术前诊断GIST的主要手段，但由于GIST多为粘膜下肿物，内镜下取材不易，本组病人术前均未能取得病理诊断。Ando等报道采用EUS引导下细针穿刺，行细胞组织学及免疫组化和分子生物学检查获得术前确诊，其与术后标本的免疫组化表达符合率为91%[4]。胃间质瘤治疗仍以手术为主，肿瘤能否完整切除是提高疗效的关键。本组病人完全切除术28例，中位生存期63.7个月;不完全切除术4例，中位生存期21.6个月;完全切除者明显优于不完全切除者。由于GIST呈悬垂式生长，并非浸润性生长，淋巴结转移少于10%，即使出现远处转移或者处于局部进展期孤立性淋巴结转移也不超过5%通常只要彻底切除肉眼可见的肿瘤(要求切缘距离肿瘤 2~3cm)，并且保证肿瘤假包膜的完整，不必进行扩大性切除和淋巴结清扫[5-6]。本组病人术中行淋巴结清扫者8例，术后病理检查无1例发生淋巴转移，肿瘤局部切除术、肿瘤及所在器官切除术及行区域淋巴结清扫者患者生存率之间比较，差异无显著性意义(P=0.255)。除是否完整切除外，影响术后生存率的因素还包括肿瘤的性质、大小、肿瘤是否破裂、肿瘤分期、核分裂、Kit基因突变等[5]。目前在肿瘤大小与预后关系上尚无统一标准，本组病人以5cm为界分析生存率，5cm≤组生存率优于>5cm组。目前认为GIST没有真正的良性的，“良性”、“恶性”分类应该被描述为“低度恶性”和“高度恶性”。所有GIST都应视为恶性潜能肿瘤，仅仅是恶性程度差异，其中肿瘤大小和核分裂多少是判断恶性程度的重要依据。

　　传统化疗对GIST疗效极差[3，7]，近年来甲磺酸伊马替尼(格列卫)的问世使得 GIST 治疗进入了分子靶向的时代。甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断c-Kit基因产物-抑制酪氨酸激酶活化，导致细胞增殖的抑制和凋亡的恢复。在美国及欧洲4 个医疗中心所进行了一项评价甲磺酸伊马替尼治疗效果的Ⅱ期临床实验,147 例试有肿瘤转移或无法手术切除的 c2Kit (CD117)阳性的 GIST 患者接受了治疗。80 %以上的患者通过甲磺酸伊马替尼治疗后取得了较好的临床效果;53.7 %的患者达到了确认的部分缓解(肿瘤体积减少了 50 %～99 %);27.9 %的患者病情稳定。甲酸伊马替尼的问世改变了外科手术是 GIST 惟一治疗手段的局面,然而其只能控制而不能治愈 GIST,但作为新的辅助治疗药物可能使肿瘤缩小与降期,为手术切除肿瘤创造条件[8]。目前有几项评价术前和术后使用甲磺酸伊马替尼的疗效的 Ⅱ和 Ⅲ期临床试验正在进行,为药物治疗后如何选择手术时机提供理论依据[9]。Bauer[10] 等 报道了 90 例无法手术切除的转移性 GIST使用甲磺酸伊马替尼治疗后12 例获得手术机会且 11 例达到完全性切除。对于GIST 的治疗,在病理的“金标准”诊断下,应用合理规范的外科手术,辅以分子靶向治疗的药物将是今后治疗 GIST的主流。

　　【参考文献】

　　[1] Mazur MT,Clark HB.Gastric stromal tumors Rea ppraisal of histogenesis[J].Ann J Surg Pathol,1983,7(6):507-519

　　[2] Meittinen M,Lasola J.Gastrointestinal stromal tumors definition,clinical,histological,immunohistochemical,and differential diagnosis[J].Virchows Arch,2001,438:1-12

　　[3] 万德森.提高对胃肠道间质瘤的认识[J].广东医学,2004,25(3):229-231

　　[4] Ando N,Goto H,Niwa Y,et al.The diagnosis of GI stromal tumors with EUS-guided fine needle aspiration with immunohistochemical analysis[J].Gastrointest Endosc,2002,55:37-43

　　[5] DeMatteo B,Lewis JJ,Leung D,et al.Two hundred gastrointestinal seromal tumors;recurrence patterns and prognostic factors for survival[J].Ann Surg,2000,231:51-58

　　[6] 卢震海,万德森.胃肠道间质瘤的外科治疗[J].广东医学,2004,25(3):233-235

　　[7] 许立功.胃肠道间质瘤化疗过去、现在和将来[J].广东医学,2004,25(3):236

　　[8] Eisenberg BL,Judson I.Surgery and imatinib in the management of GIST:emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy[J].Ann Surg Oncol,2004,11(5):465-475

　　[9] D’Amato G,Steinert DM,McAuliffe JC,et al.Update on the biology and therapy of gastrointestinal stromal tumors[J].Cancer Control,2005,12(1):44-56

　　[10] Bauer S,Hartmann JT,de Wit M,et al.Resection Of residual disease in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors responding to treatment with imatinib[J].Int J Cancer,2005,117(2):316-325