胸腺肽联合含铂类化疗方案治疗老年恶性肿瘤患者的临床观察

　　作者：黄凌 马冬 黎惠芳

　　摘要：目的 探讨小剂量胸腺肽老年肿瘤患者化疗毒副反应和生活质量的影响。方法 对比胸腺肽联合含铂类方案化疗(胸腺肽组)和单化疗组(对照组)化疗过程中的毒副反应、生活质量对比。结果 总共63例患者完成4周期化疗，胸腺肽组和对照组发生的毒副反应基本相类似，均为轻-中度骨髓抑制和胃纳降低及轻中度恶心呕吐等。胸腺肽组患者恶心呕吐的发生率反而较对照组降低(P<0.05);骨髓抑制、腹泻、肝肾功能损害及口腔炎、皮疹的发生率均大致相当。胸腺肽组患者乏力、纳差、体重下降等症状有所改善，胸腺肽组和对照组KPS提高率分别为34.4%和19.4%(P<0.01);两组KPS下降率分别为12.5%和29.0%，有显著性差异(P<0.01)。结论 小剂量胸腺肽联合化疗能够改善老年患者生活质量，减轻恶心呕吐等毒副反应。

      关键字：肿瘤 恶性肿瘤 胸腺肽联合化疗

　　老年恶性肿瘤的治疗十分棘手，在规范化疗的同时需要顾及减轻毒副反应，防止过度治疗导致患者生活质量下降和相应生存缩短。由于老年患者各器官的基础功能下降，对化疗的耐受性较年轻患者明显差，尤其是含铂类化疗方案所引起的消化道反应和肾功能损害十分突出，所以这部分患者从化疗收益率下降。其次，化疗对患者的免疫功能产生抑制，使本身免疫功能已较差的老年患者更容易产生免疫能力失调，骨髓功能受抑制。国内外已有许多文献报道，恶性肿瘤的发生、肿瘤进展及治疗反应性、耐受性均与机体的免疫状态有关，恶性肿瘤患者化疗的毒副反应同样与机体免疫状态有关(1，2)。

　　1 材料与方法

　　1.1 临床资料

　　2007年2月-2008年9月期间，我科住院及门诊经病理确诊的60岁以上老年恶性肿瘤患者68例，男性40例，女性28例，中位年龄为67岁(60~74岁)，其中胃癌16例，结肠癌24例，内分泌肿瘤2例，卵巢癌9例，鼻咽癌10例，食道癌7例，两组患者按病种分布情况见表1。肿瘤分期均为Ⅲ或Ⅳ期，均不可手术切除，患者入组时KPS评分>=70分;下列情况排除入组：没有控制的高血压、糖尿病患者，近期发生过心肌梗塞，恶性肿瘤脑转移，同时患有未控制的感染性疾病,病情需要同时联合放射治疗，患有第二种恶性肿瘤患者。所有患者均经过详细病史询问，体格检查，影像学及病理学确诊并根据TMN标准临床分期其中局部晚期(Ⅲ期)24例，发生远处转移患者45例(Ⅳ期)。化疗前均经过对症处理，纠正电解质紊乱，控制由于肿瘤本身及肿瘤转移引起的疼痛,入组前疼痛评分<=3分，化疗前没有临床检验指标指示的肝肾功能损害，骨髓造血功能正常。所有患者均接受含铂类方案姑息性全量化疗至少4程，纪录化疗过程中发生的毒副反应，患者KPS评分变化情况，当4程化疗结束后2周时评估各项指标。

　　1.2治疗方法

　　患者随机分为两组，A组为胸腺肽组，患者于化疗前1天开始总共7天，肌注胸腺肽10mg，每日1次，连用7天;B组为单化疗组，于化疗同时不使用胸腺肽或其它免疫调节剂治疗。所有化疗方案均含铂类，包括奥沙利铂或奈达铂，按病情需要联用紫杉醇或5-Fu联合化疗，两组用奥沙利铂或奈达铂的患者例数相同。

　　1.3观察指标

　　观察并记录毒副反应发生的频率和严重程度(包括恶心呕吐、腹痛腹泻、皮疹及口腔炎等)评定，根据毒性评分标准[Common Toxicity Criterion(CTC)]对毒副反应进行分级评分。

　　生活质量评定:根据Karnofsky performance statue ( KPS) 进行生活质量评分，凡治疗后KPS指标增加10分或以上为提高，减少10分或以上为降低，两者之间为稳定。

　　每治疗周期前复查血常规和肝肾功能，每周期化疗结束后3天复查血常规，血液学毒性按CTC分级。

　　1.4 统计学处理

　　采用SPSS

　　2 结 果

　　68例患者中有63例至少完成4周期化疗，其中胸腺肽组32例，对照组31例，1例因注射胸腺肽后出现皮疹，考虑过敏反应退出研究，3例于2周期化疗后肿瘤评估PD终止化疗或转换方案而退出本研究，1例由于资料收集不完整而未纳入统计范围。

　　胸腺肽组和对照组发生的毒副反应基本相类似，均为轻-中度骨髓抑制和胃纳降低及轻中度恶心呕吐等。胸腺肽组患者化疗毒副反应未明显增加，两组骨髓抑制包括白细胞下降、血红蛋白下降及血小板降低比例大致相当，胸腺肽组患者恶心呕吐的发生率反而较对照组降低(P<0.05);腹泻、肝肾功能损害及口腔炎、皮疹的发生率均大致相当。

　　胸腺肽组患者乏力、纳差、体重下降等症状有所改善，KPS评分(生活质量评分)提高超过10分者11例，稳定者17例，下降者4例;而对照组KPS提高≥10分者6例，稳定者16例，下降者9例。胸腺肽组和对照组KPS提高率分别为34.4%和19.4%(P<0.01);两组KPS下降率分别为12.5%和29.0%，有显著性差异(P<0.01)。

　　3 讨 论

　　临床上有许多恶性肿瘤的治疗策略中包括免疫治疗，包括肾癌、恶性黑色素瘤等，并且以白介素-2、干扰素等免疫治疗已取得一定疗效。近年来，对肿瘤化疗病人免疫功能的调节已越来越得到重视，许多细胞因子的应用在体外实验中能够增强机体T细胞增殖、分化过程，促进NK细胞杀伤肿瘤细胞能力，例如干扰素、白介素或LAK细胞等免疫手段，但是应用于人体研究中疗效却不尽人意(3)。近年来，一些研究表明，中等剂量胸腺肽联合干扰素及大剂量胸腺肽连续应用2周能够改善化疗中肿瘤患者的免疫功能(4-5)。而胸腺肽在激活机体细胞免疫、包括NK细胞活性等方面已得到体外实验的证实。而免疫功能的提高有利于改善骨髓造血功能，调整内分泌功能，从而改善化疗引起的贫血、粒细胞减少和纳差、精神疲倦等副反应。本研究发现胸腺肽联合化疗的应用对骨髓抑制有所改善但没有显著差异，或许增加病例数或延长化疗期能够得到更有说服力的结果。

　　在临床应用方面，胸腺肽不同剂量对机体免疫功能的调节不尽相同，目前的研究证实，较低剂量胸腺肽产生免疫促进作用，而较高剂量则产生免疫抑制作用(6)。这就是本研究采用小剂量胸腺肽治疗的理论基础，在预期得到治疗作用的同时减轻毒副反应。

　　胸腺肽是由胸腺组织上皮细胞分泌的一类多肽激素，作为一种免疫调节剂它的生物学功能主要表现在诱导T淋巴细胞分化、成熟，增强成熟T淋巴细胞对抗原的反应，维持机体的免疫平衡状态;另外，胸腺肽能够促进淋巴细胞表达高亲和的IL-2受体，增强NK细胞功能及内分泌调节作用(6)。而影响胸腺肽分泌及活性的最主要因素就是机体的衰老导致免疫系统的不同部分发生变化，其中主要因为胸腺萎缩胸腺激素生成减少，T细胞免疫功能减低(7)。所以老年肿瘤患者存在机体免疫功能低下的生理基础。本研究发现化疗同时应用小剂量胸腺肽对老年肿瘤患者生活质量改善较明显，原因可能是在小剂量胸腺肽的使用替代了萎缩的胸腺功能，使得机体免疫功能得到调节。如果在化疗前提早1-2周连续应用小剂量胸腺肽，是否能够达到更理想的疗效，有待继续研究。

　　临床上应用的注射用胸腺肽针剂是一种多肽混合制剂，主要成分是胸腺肽(1及其他小分子多肽，以健康小牛血清为原料提取而成，为异种蛋白，故进入人体后易于产生抗原抗体反应诱发过敏反应。而本研究中胸腺肽组中34例患者中有一例在注射胸腺肽后全身产生皮疹，终止胸腺肽治疗，其余患者均对胸腺肽耐受良好。由于胸腺肽生产工艺简单，各厂家产品质量参差不齐，一般胸腺肽制剂虽然可达到国家标准，但成分和活性却有差别，这也是导致过敏反应的原因之一(8)。

　　参考文献

　　1 .Body B.Thymic hormones in cancer diagnostics and treadment[J].Expert

　　Opin Biol Ther,201,1(1):93- 107.

　　2 曹广文,杜平.现代癌症生物治疗[M].北京:人民军医出版社,1995.11.

　　3　Jansen RL ,Slingerland R , Goey SH , et al . Interleukin-2 and interferon alpha in the treatment of patients with advanced NSCLC [J ] . J Immunother ,1992 ,12 (4) : 70- 73.

　　4 缪　林. 小牛胸腺肽对消化道癌肿患者免疫功能影响[J ] . 临床荟萃,1995 ,10 (25) :19 - 24.

　　5 Franco SV , Guido RS. Combined treatment with thymosin -aipha1 and low-dose interferon-alpha after Ifos-

　　famide in NSCLC:a phase- Ⅱcontrolled trial [J ] . Anti-cancer Research ,1996 ,16(6) :1001 - 1004.

　　6 杨玲媛，谢青梅等，胸腺肽研究进展。动物医学进展，2008，29(10)：57-60

　　7 Aspinall R. Age-associated thymic atrophy in the mouse is due to a deficiency affecting rearrangement of the TCR during intrathymic T cell development[J].J Immunol ,1997,158:3037-3045.

　　8 绳金房，宋愿智.部分胸腺肽注射剂质量分析.陕西医药杂志，2006，35(2)：232