拓扑替康联合顺铂治疗小细胞肺癌的临床研究

　　作者：徐朝久 作者单位：416000 湖南吉首，湘西自治州人民医院肿瘤科

　　【摘要】 目的 评价拓扑替康联合顺铂治疗小细胞肺癌(SCLC)的疗效及安全性。方法 经病理组织学或细胞学确诊的19例，用药方法为拓扑替康(Topotecan,TPT)1.0mg/(m2·d)，静滴30分钟，连用5天;顺铂(Cisplatin, DDP)30mg/m2静滴，连用3天，每3周一疗程。治疗2疗程评价疗效。结果 19例可评价病人。总有效率为47.6%，对初治及复治SCLC的有效率分别为66.7%、38.5%。主要毒副反应为骨髓抑制。Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少及血小板减少的发生率分别为52.6%、42.1%。贫血发生率为63.5%，其中26.3%为中重度贫血。非血液学毒性较轻, 一般可耐受。结论 拓扑替康联合顺铂为治疗SCLC的有效化疗方案，特别对复发的病例疗效较好。主要毒性为骨髓抑制，用药时应予足够重视。

　　【关键词】 小细胞肺癌 拓扑替康 顺铂 疗效 毒性

　　小细胞肺癌(SCLC)具有恶性程度高、 生长迅速和早期转移的特点。 一线化疗敏感， 但多数患者在治疗结束后1年内复发或转移， 2年生存率在20%左右。 二线化疗的疗效较差， 单药有效率在10%～30%之间， 联合化疗的疗效小于40%， 且缓解期短， 中位生存期很少超过4个月。 因此， 筛选更高活性的化疗新药尤为重要。盐酸拓扑替康(Topotecan　hydrochloride，TPT)系新研制开发的水溶性半合成喜树碱的衍生物， 是具有抑制拓扑异构酶Ⅰ活性的抗肿瘤药物。 Ⅱ期临床研究表明， TPT单药对初治及复治的SCLC具有较好疗效。 TPT联合用药的研究正在开展， 本研究评价了国产盐酸拓扑替康联合顺铂治疗小细胞肺癌的疗效及毒副反应。

　　1 材料与方法

　　1.1 药物

　　盐酸拓扑替康，2mg/瓶，冻干粉剂，江苏扬州制药厂;顺铂，10mg/瓶，冻干粉剂，山东省德州制药厂。

　　1.2 病例选择

　　所有19例患者均为组织学或细胞学证实的SCLC，均有单径≥1cm的可测量病灶，距末次化疗≥4周，血液学及心、肝、肾功能基本正常，预计生存期≥3个月， Karnofsky评分>60分。

　　1.3 给药方法

　　所有病人接受拓扑替康+顺铂方案治疗，Topotecan 1.0mg/m2/d加入250ml生理盐水或5%葡萄糖液中静滴30分钟，d1～5天，DDP　30mg/m2加入5%葡萄糖液500ml中静滴，d1～3天，21天为1周期。第1周期化疗若出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，第2周期则予拓扑替康减量至0.75mg/(m2·d)。2周期化疗后评价疗效。化疗同时予水化、利尿保护肾功能及使用止吐药，必要时给予升白细胞药(GCSF、GMCSF)、输血(浓缩粒细胞、红细胞，血小板等)等支持治疗。

　　1.4 疗效及毒性评定

　　疗效观察按照UICC规定的实体瘤通用疗效指标分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD);按NCI毒性评定标准评定不良反应。症状改善以治疗后症状消失及明显或部分减轻为标准。化疗期间每周至少查血象2次，每周期化疗前后复查肝肾功能、电解质及心电图，2周期化疗后行影像学(胸片、CT和/或MRI，B超等)及肿瘤标志物检查，以评价疗效。所有患者的疗效经疗后至少4周复查进一步证实。

　　2 结果

　　本组资料用拓扑替康+顺铂治疗SCLC 24例。其中2例因经济困难一个周期后即自动出院， 2例第1周期后出现重度骨髓抑制而拒绝继续行该方案治疗， 1例资料不完整。 可评价疗效19例。 男性15例， 女性4例。 年龄35～70岁， 中位年龄52岁。 局限期8例， 广泛期11例; 初治6例， 复治13例。

　　2.1 疗效

　　拓扑替康联合顺铂治疗SCLC的疗效， 见表1。另外本组还评价了对症状的改善，显示该方案对改善患者症状有明显好处，见表2。表1 TPT+DDP治疗小细胞肺癌疗效

　　2.2 不良反应

　　本组的主要不良反应为骨髓毒性，尤其以中性粒细胞减少为著，胃肠道反应轻到中度，可耐受，见表3。表2 TPT+DDP治疗小细胞肺癌症状改善(n=19)

　　症状例数改善例数改善率(%)咳嗽151173.3气促10770咯血7571.4胸痛6350疲乏6233.3声嘶3266.7上腔静脉综合症3266.7 表3 TPT+DDP治疗小细胞肺癌的不良反应

　　3 讨论

　　盐酸拓扑替康为新一代水溶性半合成喜树碱衍生物，能通过影响拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的正常功能而抑制快速分裂细胞的复制。临床前研究结果显示拓扑替康对SCLC细胞系QG90和OC.NYH有良好的抗瘤活性。国外资料显示拓扑替康对一线化疗敏感而又复发的SCLC的有效率为14%～37%[1]。国内对国产盐酸拓扑替康单药的二期研究显示其对初治的SCLC的有效率为50%，对复治的SCLC的有效率为15.6%[2]。拓扑替康的联合用药的研究正在开展，其中以拓扑替康联合顺铂治疗SCLC的研究较多，Ardizzoni等[3]研究采用拓扑替康(0.75mg/m2·d，连用5天)和顺铂(60mg/m2 d1，21天为1周期)治疗SCLC，28例可评价的敏感患者中，1例CR，7例PR(RR 29%)，24例可评价的难治性患者中，4例PR(RR 17%)。Sorensen等[4]用TPT(0.75mg/m2～1.5mg/m2 d1～5)+DDP(50mg/m2 d5)方案与VM26(替尼泊甙)+CBP(卡铂)+VCR(长春新碱)+DDP方案交替治疗初治的SCLC，取得86%(95%　CI：64%～97%)的缓解率，其中33%　CR(95%　CI：15%～57%)。国内张力等[5]研究显示拓扑替康联合顺铂治疗初治的SCLC总有效率为79.6%。本组资料显示拓扑替康联合顺铂治疗SCLC的总有效率为47.4%，对初治的SCLC的有效率为66.7%，复治的SCLC的有效率为38.5%，显示该方案对经一线化疗复发的SCLC疗效较好。本组还对患者症状的改善进行了评价，显示该方案可明显改善患者的症状，提高患者的生存质量。

　　拓扑替康联合顺铂的主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道毒性、乏力、脱发等，其中粒细胞减少是主要的剂量限制性毒性。本组除了有2例因重度骨髓抑制而中途退出外，还有7例(36.8%)因Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制第2周期予拓扑替康减量，化疗中有12例(63.2%)患者需要GCSF及输血等支持治疗， 其中有1例患者因重度骨髓抑制多次输血而发生免疫抑制反应，最后死于输血相关性移植物抗宿主病(TAGVHD)。可见对于我国患者，用该方案时拓扑替康剂量不宜过高，建议以0.75mg/(m2·d)为宜;对高龄、多次化疗、骨髓造血功能不佳者，更应慎重。鉴于该方案对Hb影响明显(贫血发生率为63.5%，Ⅲ～Ⅳ度贫血为26.3%)，化疗中如采取措施(如预防性应用促红细胞生成素等)可能对减轻化疗毒副作用、减少输血、提高疗效有帮助。本组资料显示胃肠道毒性轻～中度，可耐受。

　　综上所述，拓扑替康联合顺铂治疗SCLC具有一定的疗效，特别是对经一线化疗复发的SCLC疗效较好。其毒副反应主要是血液学毒性，化疗同时应注意对血象的监测及保护。

　　【参考文献】

　　[1] Von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA,et al. Topotecan verse cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine for thr treatment of recurrent smallcell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 1999, 17(2):658667.

　　[2] 冯奉仪， 何晓慧， 石远凯， 等. 拓扑替康治疗小细胞肺癌和复发性卵巢癌的临床研究[J]. 中华肿瘤杂志， 2001,23(2):155158.

　　[3] Ardizzoni A, Manegold C, Gafar R,et al. Combination chemotherapy with cisplatin and topotecan as second line treatment of sensitive(S) and refractory(R) small cell lung cancer(SCLC):an EORTC LCCG phase Ⅱ study[abstract][J]. Proc Am Soc Clin Oncol,1999,10(3):355358.

　　[4] Sorensen M, Jensen PB, Herrstedt J, et al. A 　dose　escalating study of　topotecan preceding cisplatin in previously untreated patients with small cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2001, 11(7):829835.

　　[5] 张力，夏忠军，管忠震,等.拓扑替康治疗小细胞肺癌Ⅱ期临床研究[J].　　　　癌症，2001，20(4)：419422.