重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床研究

　　作者：逯华，陈日新 作者单位：广西柳州市人民医院，广西医科大学第五附属医院肿瘤科，广西 柳州 545001

　　【摘要】目的 研究重组人血管内皮抑素(YH-16)联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。方法 对16例各种恶性肿瘤患者，其中非小细胞肺癌(NSCLC)7例，其他肿瘤9例，接受YH-16联合化疗的方案治疗。其中YH-16 15mg，加入生理盐水500ml 中匀速缓慢静脉滴注，连续给药14天，21 天为1个周期。结果 全组16例患者中，PR 5例，SD 8例，PD 3例，客观有效率(RR)为31.25%(5/16)，疾病控制率(DCR)为81.25%(13/16);而生活质量改善者有9例(56.25%)，稳定者6例(37.50%)。G3/4 级毒性主要与化疗药物有关，包括1例(6.25%)白细胞下降、1例(6.25%)血小板下降、1例(6.25%)恶心呕吐。结论 YH-16与化疗联合使用可以改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，与部分化疗药物具有协同作用，其毒性低，安全性好，值得临床上推广应用和进一步研究。

　　【关键词】 肿瘤 重组人血管内皮抑素 化学疗法 辅助

　　我国自行研制的重组人血管内皮抑素(YH-16)，于2005年9月12日获得批准上市，用于晚期非小细胞肺癌的临床治疗。研究表明[1]：YH-16对多种肿瘤均有疗效，具有抗肿瘤血管生成的作用。Ⅰ、Ⅱ期临床研究结果证实该药单药应用有效且安全性好，Ⅲ期临床研究中YH-16与NP 方案联合治疗晚期非小细胞肺癌，能够显著提高客观疗效，延长患者的生存时间并改善生活质量[2]，因此，已获准作为全球同类产品的第一个成功上市的药品。同时，YH-16已被2006年NCCN非小细胞肺癌(NSCLC)临床实践指南(中国版)推荐为一线治疗药物，我科于2006年9月～2007年11月应用YH-16联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤，效果较满意，现报告如下：

　　1 资料与方法

　　1.1 病例资料 全组16例晚期恶性肿瘤患者，其中男12例，女4例，年龄50～75 岁，平均65岁。均经病理组织学和(或)细胞学检查确诊，为Ⅳ期初治恶性实体瘤患者，包括NSCLC 7例，其它肿瘤9例(大肠癌6例，食管癌1例，原发性肝癌1例，卵巢癌1例)。Karnofsky评分≥60分，具有可测量的客观病灶，血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常，预期生存期≥3个月，签署自愿要求接受YH-16联合化疗的知情同意书。

　　1.2 治疗方案 全组病例均采用YH-16加常规化疗药物联合治疗，其中YH-16剂量为7.5mg/m2，一般为15mg/次，加入生理盐水500ml中缓慢静脉滴注，第1～14天连续给药，间歇7天重复;同时，据肿瘤类型不同使用针对性的方案，如NSCLC选择GP方案，大肠癌选择FOLFOX方案，食管癌选择PF方案，原发性肝癌选择GF方案，卵巢癌选择DC方案，均采用常规或标准剂量，每21天为1周期。治疗1周期后即可评价毒性，至少2周期后评价近期疗效。对于稳定及有效的病例继续应用该方案至4～6周期。

　　1.3 疗效及毒性评价标准 对于近期客观疗效，按照RECIST 标准评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR为有效率(RR)，以CR+PR+SD为疾病控制率(DCR)。生活质量(QOL )参考Karnofsky 评分(KPS)变化，以治疗后KPS增加≥10分为QOL改善，变化<10分为QOL稳定，减少≥10分为QOL降低。对于药物毒性，按照NCI-CTC 3.0版的分级标准评价，分为0～4级。

　　2 结果

　　2.1 客观疗效 在16例可评价病例中，治疗2周期后获PR 5例，SD 8例，PD 3例，即RR为31.25%(5/16)，DCR 为81.25%(13/16)。其中7例NSCLC患者中，PR 2例，SD 4例，PD 1例;而非NSCLC的其它肿瘤9例中PR 3例(大肠癌2例，卵巢癌1例)，SD 4例，PD 2例。

　　2.2 生活质量评价 16例可评价疗效的患者中，有9例QOL(56.25%)改善，6例QOL稳定(37.50%)，仅1例(6.25%)下降。

　　2.3 安全性评价 全组16例患者治疗过程中，出现G3/4 级的毒性仅有3例(18.75%)，包括白细胞下降1例，血小板下降1例，恶心、 呕吐1例。有2例在治疗后出现了心电图变化，表现为T 波和ST-T段改变;2例出现了轻度血压升高(用药前血压正常，用药后为19/13kPa)。

　　3 讨论

　　当肿瘤直径超过1～2 mm时，直接由微环境提供的氧和营养物质已不能满足肿瘤细胞生长的需要，此时肿瘤细胞的生长依赖于新生血管供给营养物质。血管生成是一个多因素调控、多步骤的复杂过程[3]。内皮抑素(endostatin,ES )为内源性的抗肿瘤血管生成因子，特异性地作用于内皮细胞，尤其是微血管的内皮细胞，抑制其迁移，诱导其凋亡，从而抑制血管的生成和肿瘤的生长[4,5];还可通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子(VEGF)的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点地发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩[6]。具有以下特点：①在母体的N端添加了9个氨基酸残基序列，使半衰期延长，明显提高了生物活性(药效)和稳定性;②创造性地解决了纯化和复性技术，得率高，纯度超过99%;③采用大肠杆菌作为表达体系，可以实现大规模工业化公斤级发酵生产;④成本低，产品构象均一，质量稳定可靠[2]。

　　据YH-16的作用机理，它适用于一切需要血液供应才能生长的实体瘤(如胃癌、肝癌、肠癌和乳腺癌等)，因此，我们应用YH-16联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤进行前瞻性的临床研究，观察结果在可评价的16例患者，获得RR为31.25%(5/16)。与王金万等[2]的观察疗效相近，这提示YH-16联合化疗不仅对NSCLC有效，对其他恶性肿瘤亦获得一定的临床疗效，尤其是提高了生活质量，值得进一步观察研究。

　　对于毒性反应，通过观察和分析，我们认为主要是与化疗药物有关，YH-16并没有增加化疗的毒性;有2例在治疗后出现了心电图变化，表现为T 波和ST-T段改变;2例出现了轻度血压升高。而停止治疗后血压、心电图恢复了正常，尚不能排除YH-16的影响。我们认为YH-16与多种化疗药物联合并不增加化疗的不良反应，但是既往有心脏疾患或高血压病未控制的患者使用YH-16时还是应该慎重和严密观察。

　　目前已有实验研究表明[7]，YH-16联合氟尿嘧啶具有协同作用，可以抑制大肠癌的肝转移。实验研究中还发现[6]，YH-16与吉西他滨或铂类药物也具有一定协同作用，还有待于临床上进一步观察证实。20世纪癌治疗策略是“寻找和破坏”，21世纪则是“靶向和控制”，即改善晚期恶性肿瘤患者的QOL，已经被列为一个重要的治疗终点指标。在本组中有56.25%的患者QOL 得到改善， 6例QOL稳定(37.50%)，且毒副反应轻微，提示对于晚期恶性肿瘤或经过多程化疗体质较弱者或无效者以及老年患者值得试用。

　　由于YH-16的作用主要为抑制肿瘤细胞的生长和血管的形成，而非细胞毒效应，因此具有靶向明确，毒副反应轻微，无耐药等优点，因此在患者能够耐受的情况下长期使用可获得更稳定的疗效。Ⅰ期临床研究报道，患者在给予YH-16 210mg/m2最大耐受剂量时，并未出现严重不良反应[8];Ⅱ期临床研究结果显示，7.5mg/m2和15mg/m2在疗效和安全性方面亦未见明显差异，故推荐7.5mg/m2作为Ⅲ期临床研究的剂量[9]。同时，采用了连续给药14天，间歇7～14天重复;但是，对于YH-16的最佳用法，包括其最适剂量、给药途径、应用时间、连续还是间歇给药、疗程以及与化疗的最佳组合等，都还需要进一步的研究，积累更多的经验和证据。

　　综上所述，YH-16与化疗药物联合是一种安全、有效的治疗方法，可以改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量，与部分化疗药物具有协同作用，其毒性低，安全性好，是化疗与抗肿瘤血管生成靶向治疗药物联合应用的成功典范，具有令人鼓舞的临床应用前景，值得临床推广应用和深入观察研究。

　　【参考文献】

　　[1] 王竟，王金万.内皮抑素研究新进展[J].国外医学：肿瘤学分册，2004,31(1):15-18.

　　[2] 王金万，孙燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC 随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志，2005，8(4)：283-290.

　　[3] Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis [J]. Semin Oncol, 2002,29(16):15-18.

　　[4] Shichiri M, Hirata Y. Antiangiogenesis signals by endostatin [J]. FASEB J, 2001,15(6):1044-1053.

　　[5] Huang X, Wong MK, Zhao Q, et al. Soluble recombinant endostatin purified from Escherichia coli: antiangiogenic activity and antitumor effect [J]. Cancer Res, 2001,61(2):478-481.

　　[6] Folkman J. Anti-angiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action [J]. Exp Cell Res, 2006,312(5):594-607.

　　[7] Graff JR, Deddens JA, Konicek BW, et al. Integrin-linked kinase expression increases with prostate tumor grade [J]. Clin Cancer Res, 2001, 7(7):1987-1991.

　　[8] Marotta A, Parhar K, Owen D, et al. Characterisation of integrin-linked kinase signalling in sporadic human colon cancer [J]. Br J Cancer, 2003,88(11):1755-1762.

　　[9] Dai DL, Makret SN, Campos EI, et al. Increased expression of integrin-linked kinase is correlated with melanoma progression and poor patient survival [J]. Clin Cancer Res, 2003,9(12):4409-4414.