化疗在非小细胞肺癌综合治疗中的研究进展

　　作者：刘航，梁永 作者单位：广西桂平市人民医院， 广西桂平537200

　　【关键词】 化疗 肺肿瘤 癌 非小细胞肺 药物疗法 联合

　　非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的恶性肿瘤之一，因癌细胞具有异质性，单一的治疗手段，都无法取得令人满意效果，而合理的综合治疗是提高NSCLC治疗效果的最合理方法。 因新抗癌药物开发应用及治疗模式改进，近年来化疗与手术、放疗组合的综合治疗成为治疗NSCLC的研究热门，其中辅助化疗和同步放化疗取得了较大进展。笔者综述如下：

　　1 辅助化疗

　　辅助化疗是指NSCLC根治术后或放疗后进行的化疗，其目的是杀灭手术或放疗范围外的微小转移灶。1995年一个荟萃分析比较了1965～1991年所有关于手术与手术后加化疗的研究，结果以铂类为基础化疗总危险比为0.87(P=0.08)，病死率降低13%，转换成5年绝对生存优势为5%。尽管这个研究之后化疗并没有成为术后的标准治疗，但是开启了以铂类为基础化疗研究的先河。The International Adjuvant Lung Cancer Trial(IALT)随机研究Ⅰ～Ⅲa期1867例NSCLC患者，采用术后以铂类为基础化疗3～4个周期与单纯手术治疗比较，结果5年生存率为44.5%和40.4%，无病生存率差异有显著性(P<0.03)[1]。这是第一个证明术后化疗具有延长生存期作用的前瞻性研究。自IALT研究发表后，先后有3个以铂类为基础随机研究术后化疗的作用，结果均证实术后化疗具有提高生存率的优势。The National Cancer Institute of Canada JBR. 研究了Ⅰb～Ⅱ期的NSCLC，化疗方案为顺铂加长春瑞宾，化疗组5年绝对生存优势15%，总的生存期和无复发生存期均得到提高[2]。Cancer and Leukemia Group B Protocol 9633随机研究Ⅰb期NSCLC术后化疗与单纯手术的比较，化疗方案为顺铂加长春瑞宾，结果总的4年生存率为12%，病死率由26%降低到15%[3]。最近Adjuvant Navelbine International Trialist Association(ANITA)研究了术后辅助顺铂加长春瑞宾治疗Ⅰb～Ⅲa期NSCLC，结果生存优势明显提高(51.2%比42.6%)，所有这些研究均提示术后辅助化疗可提高生存优势[4]。

　　2 新辅助化疗

　　新辅助化疗是指手术前或放疗前使用的化疗，与手术或放疗联合其机制和疗效有差异，新辅助化疗与手术联合有提高生存期倾向。

　　2.1 手术与新辅助化疗 术前辅助化疗理论上具有一定的优势，包括消灭微小转移灶，使原不能手术的局限性癌症病灶缩小，肿瘤缩小后利于手术。法国Depierre报道了新辅助治疗的临床研究，结果总的生存优势没有改变，但是无病生存期改善和远处转移危险降低。The Bimodality Lung Oncology Team进行了Ⅱ期临床试验，结果证实了卡铂联合泰素的可行性，之后Southwest Oncology Group 9900进行了Ⅲ期临床实验，随机分术前化疗组和单手术治疗组，很遗憾，此研究由于新辅助化疗组具有优势遇到伦理问题而停止[5]。罗丹等[6]对文献进行Meta分析结果倾向新辅助化疗后手术治疗方案较直接手术方案能提高NSCLC患者长期生存率，具有显著性意义，但不能因此定论新辅助化疗能提高NSCLC患者的长期生存率，有必要在今后的研究中开展以包含第3代化疗药的联合化疗方案作为新辅助化疗的高质量的随机对照试验。

　　2.2 放疗与新辅助化疗 在放疗前化疗其优点有：①无放疗副反应的干扰，有利于化疗药物在瘤体内分布及发挥作用;②在放射治疗前即起到瘤体减荷作用，有利于提高放射治疗的敏感性;③有利于阻断放射治疗期内发生远处转移的可能。1995年，Marino等应用Meta分析方法，对14项发表的Ⅲa和Ⅲb期NSCLC患者行新辅助化疗与单纯放疗的随机临床试验共1 887例患者进行分析，结果表明，应用含铂方案进行新辅助化疗，与单纯放疗比较，1年和2年病死率分别下降24%和30%。但是3年和5年的总生存率差异无显著性[7]。由于新辅助化疗模式远期效果尚不令人满意，此后的临床研究转向同期化放疗。

　　3 同步化放疗

　　同步化放疗即放疗同时并用化疗，研究已进行了20余年，其优点：①化疗药物直接作用于肿瘤干细胞起到灭瘤作用;②化疗药物令肿瘤细胞同步化，增加放疗敏感性;③化疗药物干扰肿瘤细胞受辐射线照射后的亚致死性损伤修复;④化疗药物可阻断远处转移的发生。最早的研究由于担心患者对全剂量化疗和放疗联合的承受能力，应用了减量的化疗，即化疗药物对放疗的增敏研究，只有一项临床试验结果表明生存受益。应用标准剂量进行同步化放疗研究的最早随机对照临床试验由Furuse于1999年发表，截至2006年有6项相似研究的发表，多认为同步化放疗有较好疗效，生存率提高[8] 。美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)完成的一项Ⅲ期临床试验(RTOG9410试验)[9]，将入组的610例无法手术的第Ⅲ期NSCLC患者随机分组后分别给予了同步化放疗(进一步分组为常规放疗或超分割放疗)或序贯化放疗，同步治疗比序贯治疗有更好的生存率，同步化放疗患者的4年总生存率为21%，明显高于接受序贯治疗者的12%(P=0.02)，同时3～4级非血液性毒性更高。Zatloukal等[10]进行了一项Ⅱ期临床试验，共有102例Ⅲa/b期患者随机接受同步或序贯放化疗，同步组的中位生存期(16.6个月 vs 12.9个月，P=0.023)和疾病进展时间(11.9个月 vs 8.5个月，P=0.024)更长，但毒副反应增加：3～4级粒细胞减少(53% vs 19%，P=0.009)，恶心、呕吐发生率(39% vs 15%，P=0.044)。一项包含了14个随机研究2393例患者的Meta分析[11]显示：同步化放疗与序贯放化疗相比2年死亡风险减少了14%，与单独放疗相比减少了7%。这些临床试验支持了同步放疗联合系统化疗有更长的生存期，主要的毒副反应是食管炎。对于局部晚期NSCLC的治疗取得了两个共识，即联合放化疗优于单纯放疗，同步化放疗优于序贯放化疗。由于标准方案的同步化放疗毒副作用较高，因此化疗方案没有形成标准模式，学者们在努力寻求毒性更低的方案，最近有几个临床试验分别采用了不同的化疗方案，主要是分剂量给药的同步化放疗治疗方案，分述如下：Furuse等[12]使用了MVP方案(DDP 80mg/m2 d1、d29，VDS 3mg/m2、d8、d29及d36，MMC 8mg/m2 d1、d29)，放疗于化疗后第2天开始，进行28Gy后，停10天，重复。Curran等[13]应用了PV方案[DDP 100mg/m2 d1、d29，VBL 5mg/(m2·W)，5周]。放疗剂量60Gy。结果同步化放疗的无复发生存率和总生存率高于单纯放疗，与标准方案的同步化放疗相比，降低了药物的峰浓度，疗效没有变化，但毒副作用有下降趋势。

　　原发性肺癌中的70%～80%为NSCLC，不可手术的局部晚期NSCLC(Ⅲa/Ⅲb期)约占45%，同步化放疗已成为不可切除的局部晚期NSCLC的标准治疗，以铂类为基础的化疗与同步胸腔放疗使局部晚期NSCLC患者5年生存率接近15%，但局部复发及远处转移仍是治疗失败的主要原因[14]。

　　4 序贯化放疗

　　序贯化放疗是指放疗期间或放疗先后采用两种以上化疗方式的治疗，包括新辅助化疗加同步化放疗，同步化放疗加辅助化疗，新辅助化疗加同步化放疗加辅助化疗。因为从肿瘤内科学角度分析，同步化放疗过程中患者所接受的化疗作为全身治疗，治疗强度显然不足，所以有学者进行了在同步化放疗基础上加新辅助化疗或辅助化疗的研究。

　　4.1 新辅助化疗加同步化放疗 Patel等[15]的Ⅱ期临床试验显示总生存率令人鼓舞，患者接受碳铂(AUC5.5) 加长春瑞宾(25mg/m2)新辅助化疗2个周期后，同步化疗拓扑替康(0.5mg/m2)，放疗行加速超分割(2次/d，2Gy/次，5d/周)，累积放疗剂量60Gy。37例患者中35例患者可评价，有效率达71%(14% CR，57% PR)，17%SD，中位生存期18个月，中位复发时间12.2个月，1、2、3年生存时间分别为62%、41%、33%，5年生存率达21%，血液毒性明显，3～4级中性粒细胞减少、贫血、血小板下降分别达77%、49%、6%，没有严重的食管炎发生。

　　亦有不少结果为阴性的报告，Huber等[16]应用了TC方案(TAX 200 mg/m2 CBP AUC 6，每3周1次)，新辅助化疗2周期后同步化放疗，化疗方案改为单药TAX 60 mg/m2 每周1次，放疗60Gy。Zatloukal等[17]应用NP方案(DDP 80mg/m2 d1，NVB 25 mg/m2)，新辅助化疗2周期后同步化放疗，NVB改为12.5mg/m2 d1、d8、d15，28天1周期，放疗60Gy。Scagliotti等[18]应用DC方案(DOC 85 mg/m2 d1，DDP 40mg/m2，d1、d2，每21天1周期)，新辅助化疗2周期后同步化放疗，化疗方案改为：DOC 20mg/m2每周1次，共6周。放疗2Gy/天，每周5天;总剂量60 Gy。很遗憾，这3个新辅助化疗方案均没有表现出提高生存率的优势。

　　4.2 同步化放疗加辅助化疗 SWOG(S9054)[19]进行的Ⅱ期临床试验Ⅲb期患者全量顺铂加依托泊苷与同步胸腔放疗61Gy，结束后予多西紫杉醇辅助化疗，共有83例患者，65例患者能进行巩固化疗，中位生存期达26个月，1、2、3年生存率分别为76%、54%、37%，较既往SWOG S9019试验生存期明显更高(中位生存期15个月，1、2、3年生存率分别为58%、34%、17% )，在巩固化疗中出现的主要毒副反应是骨髓抑制，4级中性粒细胞减少达57%。

　　但是，Fournel等[20]采用了PE方案化疗[DDP 20 mg/(m2·d)及VP16 50mg/(m2·d)，d1～d5，d29～d33。放疗2Gy/d，每周5天;总剂量60Gy，第1天开始同步放疗]，放疗结束后应用NP方案巩固化疗2周期，患者的受益分析结果都令人失望，同步化放疗加辅助化疗组1年、2年、3年生存的绝对受益率低于单纯同步化放疗组。

　　5 结语

　　综上所述，辅助化疗和同步放化疗可提高生存率，但疗效仍不理想，其主要原因是化疗药物的毒性限制药物使用和肿瘤细胞耐药。低毒性的分子靶向治疗是近年来肿瘤学界的研究热门，在晚期NSCLC的治疗中也显示一定的作用，相信靶向药物与放疗联合在NSCLC的综合治疗中会有诱人的前景。

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