放疗加紫杉醇治疗胃癌的临床观察

　　作者：刘丽丽，张凤祥，郑国宝，翟晓格，刘 佳 作者单位：解放军第150医院 肿瘤医院，河南 洛阳

　　【摘要】 目的 探讨常规放疗加紫杉醇治疗胃癌的临床效果及毒副反应。方法 回顾性分析我院2005年2月—2006年11月进行常规放疗加每周紫杉醇治疗的胃癌患者35例，放射治疗每周5次，每次1.8 Gy，总剂量43.2 Gy，对于残存肿瘤加量至50.4 Gy。紫杉醇每周1次，40 mg/m2，持续静滴3 h。结果 35例按计划完成了治疗，总有效率为80%，1年总生存率为74%。放射性食管炎及胃炎是最常见的毒性反应，Ⅲ级6人(17%)，Ⅳ级5人(14%)。结研究论 常规放疗加紫杉醇治疗胃癌是有效的治疗方法，局部控制率好，毒副反应能够耐受，但远处转移的控制有待更进一步的。

　　【关键词】 胃肿瘤;紫杉醇;放射治疗

　　Radiotherapy and Concomitant Weekly Paclitaxel for Gastric Cancer

　　Liu Luli, Zhang Fengxiang, Zheng Guobao, Zhai Xiaoge, Liu Jia (Tumor Hospital of PLA No.150 Hospital, Luoyang 471031, China)

　　Abstract： Objective To evaluate the clinical effect and toxicity of radiotherapy and concomitant weekly paclitaxel for gastric cancer.Methods Thrityfive patients with gastric cancer, who were treated with radiotherapy and concomitant weekly paclitaxel between February 2005 and November 2006, were retrospectively analyzed. The patients, with a mean age of 51 (31-81) years, consisted of 27 males and 8 females. Radiotherapy was administered with conventional technique, i.e. 1.8 Gy/day for 5 days/week up to a total dosage of 43.2 Gy. Those who were medically inoperable received a radiation boost to 50.4 Gy. The dose of paclitaxel was 40 mg/m2 once weekly (intravenous drip over 3 hours). Results Chemoradiotherapy was completed on 35 patients. The overall response rate was 80%. The 1year survival rate was 74%. Esophagitis and gastritis were the two most important toxicity reactions [Grade 3 in four patients (15%), Grade 4 in three patients (11%)]. Conclusion Radiotherapy plus concomitant weekly paclitaxel is one of the safe and effective treatments for gastric cancer. It can revelive clinical sysptoms, and be well tolerated without severe side effects. The long term complications need to be further studied.

　　Key words： gastric neoplasm; paclitaxel; radiotherapy

　　放射治疗已有多年的历史，以往一直认为胃癌不适合放疗[1]，但对于失去手术机会的或术后复发的患者，放疗配合化疗能获得较好的治疗效果。紫杉醇能增加放射治疗的敏感性，我们采用了放射治疗配合每周紫杉醇化疗的方案进行治疗局部晚期胃癌，探索该方案的有效性和安全性，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 本组35例，男27例，女8例，年龄33～81岁，中位年龄51岁，所有患者均经纤维胃镜检查，病理组织学：中、低分化腺癌24例，黏液腺癌5例，印戒细胞癌4例，腺癌合并印戒细胞癌2例。28例为初诊病人，7例为术后复发转移病人，所有病人均未接受过放疗，距最后一次化疗的时间在1个月以上。上消化道钡餐判断其通畅情况，CT、MRI确定原发病灶的浸润程度及腹腔淋巴结有无转移，依据1997年国际抗癌联盟(UICC)分期，Ⅲ期：T4N0～115例，TxN28例;Ⅳ期：TxN312例(无远处转移)。所有患者KPS>70，贫血的患者治疗前纠正贫血，使血红蛋白>100g/L，无明显心脏、肝肾功能异常。

　　1.2 治疗设备 采用美国瓦里安600C型直线加速器，瑞典医科达公司Renderplan三维治疗计划系统。

　　1.3 治疗方法 全部病例采用立体定向适形放射治疗。定位前6 h 空腹，定位前口服200～400 ml 造影剂，利用体部立体定向框架及真空垫固定患者体部，行HCT增强扫描，5 mm 层距以得到病灶及其上下各10 cm 的全部影像资料。将带有体架的CT扫描结果输入到治疗计划系统中，临床靶区(CTV)包括：瘤床(原发肿瘤、残胃、十二指肠、吻合口)、腹腔转移淋巴结、腹主动脉旁、胃小弯旁淋巴引流区，若肿瘤侵及贲门或食管下段，照射野包括肿瘤上缘上5 cm 及相应的淋巴引流区，若肿瘤位于胃底，包括部分横膈和脾及脾门部，发生在胃远端的肿瘤，包括肝门部位。利用手动多叶光栅，设3～5个照射野，90%等剂量曲线包绕靶区边缘，Dt 43.2 Gy/24次，1.8 Gy/次，1次/d，5次/周，治疗结束后缩野，给予包括GTV及其周围1.0 cm 的区域加量至50.4 Gy。调节射野的方向及剂量权重，使右肾受量<10 Gy，脊髓受量<40 Gy。每次治疗时均空腹，口服定位时同样剂量的白开水。治疗过程中均给予制酸及保护胃黏膜治疗，若白细胞<3.0×109/L，停止放射治疗，给予粒细胞集落刺激因子皮下注射。

　　紫杉醇使用方法：紫杉醇静滴前0.5 h 分别静脉注射地塞米松20 mg、雷尼替丁50 mg，肌内注射苯海拉明20 mg，紫杉醇40 mg/m2溶于500 ml 生理盐水中持续静滴3 h，1次/周，共6次。

　　1.4 评价标准和毒副反应 客观疗效按WH0近期疗效标准[2]分为完全缓解(CR)：胃镜检查及CT扫描均提示肿瘤消失，病理报告未发现肿瘤细胞;部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)，总有效率RR为CR+PR。毒副反应评定按WH0制定统一标准为0～Ⅳ度，以Ⅲ或Ⅳ为严重不良反应[2]。

　　2 结果

　　2.1 临床疗效 35例按计划完成了放化疗。治疗结束后4～5周行胃镜和CT扫描，结果CR 5例(14%)，PR 23例(66%)，SD 5例(14%)，PD 2例(6%)。总有效率为80%(28/35)。中位随访时间12个月，9例死亡，其中1例死于心衰，2例死于上消化道大出血，6例死于远处转移。9例复发，其中l例为局部复发，6例为远处转移，2例为二者兼有。1年总生存率为74%(26/35)。

　　2.2 毒副反应 35例病人按计划接受完治疗，治疗期间主要的毒副反应见表1。由此可见， 食管炎、胃炎、恶心、呕吐最常见。食管炎主要发生在治疗开始后的第4周，治疗 表1 35例病人放化疗期间的主要毒副反应结束后1～2周缓解。血液学毒性并不常见，未观察到过敏反应，没有因毒副反应导致的死亡。

　　3 讨论

　　胃癌的治疗以手术为主，但多数患者在就诊时已属于晚期，己无手术指征，或仅行姑息手术，或术后复发转移。胃癌的单纯放射治疗效果较差，为了提高治疗效果，早在60年代末，Moertel等[3]用放疗联合5FU增敏的方法治疗不能手术切除的胃癌，与单纯放射治疗相比，中位生存时间由5.9个月延长到13个月，但是副反应也相应增加。

　　紫杉醇是从短叶紫杉中提取或半合成的一种抗癌药，实验证明，无论在体内还是体外，紫杉醇均有放射增敏作用，它通过抗微管作用致细胞聚积在周期的G2、M期，该期的放射敏感性明显强于G1、S期[4～6]。但是G2、M期在细胞周期时相中时间较短，在G2、M期过后紫杉醇的放射增敏性仍较明显，故有学者认为紫杉醇的放射敏感性还与其他因素有关[6]。有研究表明野生型p53基因有很强的细胞凋亡启动能力，p53基因突变干扰了许多化疗药物和放射治疗所导致的凋亡过程，表现为肿瘤细胞对放化疗抗拒[7]。临床试验也表明使用损伤DNA的药物化疗和放射治疗受肿瘤p53基因状态的影响，p53基因突变与肿瘤的放化疗抗拒有关[8]。但是对紫杉醇来说，p53的突变与否并不影响紫杉醇对细胞的杀伤能力。Safran H等[9]对30例NSCLC患者进行紫杉醇加放疗联合治疗，结果显示具有突变型p53基因的治疗总有效率为75%;具有野生型p53基因的患者放疗总有效率为83%，二者间没有显著性差异(P=0.70)，从而认为p53基因突变与否不影响紫杉醇加放疗联合治疗的有效率，明显区别于其他药物联合放疗。

　　食管炎、胃炎、恶心及呕吐是最常见的治疗反应，考虑与照射野内的炎性反应及水肿有关。本组病人显示患者的KPS评分情况与治疗的毒副反应大小有相关性。许多胃癌患者就诊时往往合并贫血、消瘦、恶心、食欲差，在治疗过程中出现副反应的时间提前，反应的程度加重，需给予静脉营养支持治疗。没有因副反应重而停止治疗的，接受50.4 Gy 照射的病人不良反应未明显加重。

　　陈明等[10]用常规放疗加每周紫杉醇治疗局部晚期鼻咽癌的临床Ⅰ期试验确定紫杉醇的最大耐受剂量(MTD)为30 mg/m2，毒性轻微。本研究应用40 mg/m2，毒副反应可以耐受，考虑与紫杉醇在作为肿瘤放射增敏剂的同时并不增加胃肠黏膜干细胞的放射敏感性有关[11]，即使上腹部在照射野内，也能获得较好的治疗效果且毒副作用可以接受。

　　每周使用紫杉醇与放疗相配合治疗局部晚期胃癌，能提高局部控制率，毒副反应可以耐受，远期疗效需进一步观察。本组的1年总生存率为74%，在本组治疗失败的病人中，有1例是局部复发，其余均为远处转移，因此为了提高总生存率，需要采取更进一步的综合治疗手段，降低胃癌多发转移的发生率。

　　【参考文献】

　　[ 1] 汤钊猷.现代肿瘤学[M].上海：上海医科大学出版社：1993:485-520.

　　[ 2] 周际昌.实用内科学[M].第2版，北京：人民卫生出版社：2003，591.592.

　　[ 3] Moertel C，Childs D，Reiemeir R，et al.Combined 5fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer[J].Lancet,1969,2L：865-867.

　　[ 4] Choy H，Rodriguez FF,Koester S,et al.Investigation of taxol as a potential radiation sensitizer[J].Cancer,1993,71：3774-3778.

　　[ 5] Liebmann J，Cook JA，Fisher J,et al.In vitro studies of taxol as a radiation sensitizer in human tumor sells[J].J Natl Cancer Inst,1994,86：441-446.

　　[ 6] Gupta N，Hu LJ，Deen DF.Cytotoxicity and cellcycle effects of paclitaxel when used as a single agent and in combination with ionizing radiation[j].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997,37：885-895.

　　[ 7] Lowe SW.Boids S，Mcclatchey A，et al.p53 status and the efficacy of cancer therapy in vivo[J].Science,1994,226：807-810.

　　[ 8] Natsume T，Kobayashi M，Fujimoto S.Association of p53 gene mutations with sensitivity to TZT1027 in patients with clinical lung and renal carcinoma[J].Cancer,2001,92(2)：386-394.

　　[ 9] Saffan H，King T，Choy H，et al.p53 mutations do not predict response to paclitaxel/radiation for nonsmall cell lung carcinoma[J].Cancer,1996,78(6)：1203-1210.

　　[10] 陈 明，吴少雄，陈媛媛，等.常规放疗加每周紫杉醇治疗局部晚期鼻咽癌的临床I期试验[J].中国癌症杂志，2002，12(3)：245-248.

　　[11] Mason KA，Milas L，Peters LJ.Effect of paclitaxe(taxol)alone and in combination with radiation of the gastrointestinal mucsoa[J].Int J Radiat Oncol Biol Phvs,1995,32：1381-1389.