奈达铂联合顺铂治疗晚期食管癌多中心临床研究

　　作者：李苏宜,凌扬,袁保兰,顾明,张丰林, 童建东,吴正东,刘琳,徐建忠,汪竹 作者单位：东南大学 附属中大医院，江苏 南京 210009

　　【摘要】 目的: 探索减量的奈达铂(NDP)联合小剂量顺铂(PDD)及5-氟尿嘧啶(5-FU)持续静脉点滴治疗中晚期食管癌的疗效及毒性反应。方法：非手术、放疗适应证，Ⅲ、Ⅳ期及复发食管癌患者,NDP 25 mg·m-2、PDD 15 mg·m-2，静脉点滴，第1、8天;5-FU 300 mg·m-2·d-1，24 h持续静脉点滴，第1～5天和第8～12天，与5-FU同步应用叶酸片 20 mg·次-1，3 次·d-1口服，21 d为1个周期，2个周期结束后评价疗效。疗程内6个治疗周期或出现不可耐受毒性为止。结果：治疗周期中位值为5，可评价49例，完全缓解(CR)11例，部分缓解(PR)19例，有效(CR+PR)率61.2%(30/49)，中位缓解期5.5个月。Ⅲ、Ⅳ 度副反应发生率：恶心呕吐18.37%(9/49),中性粒细胞减少16.33%(8/49),血小板计数减少 12.24%(6/49)。结论:减量NDP(减少幅度37.5%)联合小剂量PDD、5-FU/叶酸治疗晚期食管癌疗效确切，安全性较好。

　　【关键词】 奈达铂; 顺铂; 化学治疗; 晚期食管癌; 氟尿嘧啶

　　奈达铂(nedaplatin,NDP)是第2代铂类抗肿瘤药物，治疗晚期食管癌疗效确切,临床常见因重度骨髓抑制尤其是血小板减少的发生而被迫延期甚至中断化疗的实施。出于减少上述不良反应和探索疗效的目的，我们在7个研究中心尝试采用减量NDP联合小剂量顺铂(PDD)、5-氟尿嘧啶(5-FU)/叶酸治疗晚期食管癌,现分析报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　2006年1月～2007年8月，以7家大型三级综合医院或肿瘤专科医院为研究中心，每个中心病例数量不少于5例。入组条件:年龄18～75岁;经病理组织学检查证实;非手术、放疗适应证，Ⅲ、Ⅳ期食管癌患者或手术、放疗/化疗完全缓解(CR)后复发者;一般状况ECOG评分0～2分;预期生存时间≥3个月者。排除标准：孕妇、哺乳期妇女,白细胞≤3. 6×109L-1、血红蛋白≤10 g·L-1、血小板≤10×1011L-1及肝功能中度以上异常、肾功能异常者,无明确可评价病灶者则不宜入选。

　　1.2 治疗方法

　　NDP 25 mg·m-2、PDD 15 mg·m-2，静脉点滴，第1、8天;5-FU 300 mg·m-2·d-1，24 h持续静脉点滴，第1～5天和第8～12天,与5-FU同步应用叶酸片 20 mg·次-1，3次·d-1，均为21 d 1个周期，2个周期结束后评价疗效。

　　如近期疗效非进展且毒副反应不大者则继续化疗，疗程内6个治疗周期或出现不可耐受毒性为止。

　　因NDP原研药来源问题，本研究选用了同规格国产仿制产品，由江苏奥赛康药业有限公司生产，商品名奥先达。

　　预防消化道副反应所用药物包括5羟色胺受体拮抗剂、糖皮质激素和镇静抗焦虑药物;治疗中重度中性粒细胞减少采用粒细胞集落刺激因子皮下注射;血小板计数减少无特殊对症处理。

　　1.3 观察指标

　　近期有效率、疾病无进展时间、血液毒性和腹泻等消化道毒性。观察治疗周期数与治疗疗效的关系。全部病例均获随访,直至影像学资料确认疾病进展,结束随访。

　　1.4 评定标准

　　近期疗效评定标准按照WHO关于实体瘤的疗效评定标准分为CR、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(P)。按照美国国家癌症研究中心(NCI)常见毒性反应评价标准评判副反应。

　　1.5 统计分析

　　采用SAS 6.12统计软件处理。

　　2 结 果

　　2.1 患者一般情况

　　共计收治晚期食管癌患者53例,4例患者分别因无确定可测量病灶、未完成治疗计划、未按照确定的治疗方案执行等原因中途退出。具备可以评价条件的病例49例，其中男性 29例，女性 20例;年龄38～74岁，中位年龄60.5岁。Ⅲ期食管癌患者17例，其余为Ⅳ期食管癌或复发患者。鳞癌48例，其中高分化鳞癌3例，低分化鳞癌4例，其余均为中分化鳞癌;小细胞食管癌1例。本组包括锁骨上淋巴结及纵隔淋巴结转移36例，肺转移17例,腹腔广泛转移25例(少量至中等量恶性腹水5例),肝转移8例,骨转移14例,无脑转移，病例中多发性转移24例。

　　一线治疗35例，二线治疗14例。二线治疗病人的一线用药包括DDP、5-FU和紫杉醇等。

　　2.2 疗效

　　治疗周期中位值为5，CR 11例，PR 19例，SD 15例，P 4例，有效(CR+PR)率61.2%(30/49)，中位缓解期5.5个月。有效患者和部分SD患者自觉症状好转，体重较化疗前有所增加。

　　2.3 毒性反应

　　中性粒细胞减少Ⅰ、Ⅱ级42.86%(21/49)，Ⅲ、Ⅳ级16.33%(8/49);血红蛋白下降Ⅰ、Ⅱ级26.53%(13/49)，Ⅲ、Ⅳ级4.08%(2/49);血小板计数减少发生率30.61%(15/49)，其中Ⅰ、Ⅱ级18.37%(9/49)，Ⅲ级12.24%(6/49);恶心呕吐Ⅰ、Ⅱ级42.86%(21/49)，Ⅲ级18.37%(9/49);口腔炎的发生率36.73%(18/49)，其中Ⅲ、Ⅳ级各1例。

　　肝肾毒性、外周神经毒性和脱发均轻微。

　　3 讨 论

　　由于缺少较高级别循证医学依据，肿瘤内科治疗晚期食管癌存在太多的不确定因素，为深入研究提供了机遇。铂类药物治疗晚期食管癌一直被关注，文献报道较多见于PDD、卡铂和NDP[1]。

　　NDP 1995年在日本上市,用于治疗头颈部癌、食管癌[2]、非小细胞肺癌[3]和睾丸肿瘤等,具有毒性谱与PDD不同、与其他铂类药物无完全交叉耐药性等特点。剂量限制毒性为骨髓抑制所致血小板减少，推荐剂量80～100 mg·m-2。

　　临床上经常遇到的麻烦是因为剂量限制毒性带来的化疗延期甚至中断,Nishida 等[4]尝试应用减少NDP剂量[60 mg·m-2·(3周)-1]的办法减缓了这种干扰。然而，铂类药物存在明显的量效关系，体内一定水平的血药浓度是疗效保证的基石。为了解决减少毒副反应与疗效保证这一对矛盾，作者考虑到PDD是这类药物的母体化合物，并借鉴联合PDD和卡铂双铂代替单一PDD的思路[5]，利用NDP毒性谱与PDD不同的特点，依据毒性互补的原则，应用减量NDP联合低剂量PDD代替单一的常规剂量NDP，加用5-FU/叶酸合成联合方案用于晚期食管癌的化疗，力争同时达到保证疗效和减少毒性的目的。

　　本研究以减量NDP联合小剂量PDD、5-FU/叶酸治疗非手术、放疗适应证Ⅲ、Ⅳ期及复发食管癌患者49例。结果中可以看出这种双铂联合化疗方案总体有效率达到61.2%(30/49)，高于Taguchi等[2]NDP在食管癌中的单药有效率51.7%(15/29)的报道，而Yoshioka等[6]报道NDP与24 h持续灌注5-FU联合治疗食管癌的有效率为60%,与本组有效率十分接近。Kanai 等[7]最近也采用了减量的NDP[40 mg·m-2·(2周)-1]二线治疗晚期食管癌，取得一定的疗效。本研究NDP减量后的剂量[50 mg·m-2·(3周)-1]与Kanai、Nishida等人采用的剂量接近。

　　在毒副反应方面，血液毒性发生严重程度不高，尤其是Ⅲ级血小板计数减少发生率仅12.24%(6/49)，Ⅳ级发生率为零。但是，这种“双铂方案”的设计似乎未能很好解决化疗引起消化道反应的问题，尽管采取了一定对策，仍存在Ⅲ级恶心呕吐18.37%(9/49)的发生率。口腔炎36.73%(18/49)的发生率是另外一个值得关注的副反应，尽管Ⅲ、Ⅳ级的例数很少。

　　综上所述，本研究初步探讨了减量NDP联合PDD、5-FU和亚叶酸钙治疗晚期食管癌的有效性和安全性，这些结果至少提示两点：(1)适当减少化疗方案中NDP剂量(减少幅度37.5%)，减少部分由PDD承担的做法，不会降低化疗效果;(2)通过减少NDP剂量的办法，似乎可达到缓和血小板下降发生严重程度的目的。鉴于NDP抗肿瘤临床作用较显著的原因，深入评价不同NDP应用剂量有效性和安全性的进一步研究具有较大的价值。

　　【参考文献】

　　[1]李苏宜,孙新臣,刘琳,等.食管癌内科治疗及综合治疗进展[J].癌症,2006,25(4)：509-515.

　　[2]TAGUCHI T, WAKUI A, NABEYA K, et al.AphaseⅡclinical study of cis-diammine glycolato platinum, 254-S, forgastrointestinal cancers. 254-S Gastrointesl Cancer Study Group [J]. Gan To Kagaku Ryoho, 1992, 19(4): 483-488.

　　[3]SHIRAI T, HIROSE T, NODA M. Phase Ⅱ study of the combination of gemcitabine and nedaplatin for advanced non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2006,52(2):181-187.

　　[4]NISHIDA M, SATOH Y, NISHIDE K, et al. Phase Ⅰ study of a combination chemotherapy of nedaplatin and cisplatin[J].Gan To Kagaku Ryoho,1999,26(14):2209-2215.

　　[5]HIRSCH F R, STERLIND K, JEPPESEN N,et al. Superiority of high-dose platinum (cisplatin and carboplatin) compared to carboplatin alone in combination chemotherapy for small-cell lung carcinoma:a prospective randomised trial of 280 consecutive patients[J].Annals of Oncology,2001,12: 647-653.

　　[6]YOSHIOKA T, GAMOH M, SHINEHA R, et al. A new combination chemotherapy with cis-diammine-glycolato platinum (Nedaplatin) and 5-fluorouracil for advanced esophageal cancers [J]. Intern Med,1999, 38 (11): 844-848.

　　[7]KANAI M,MATSUMOTO S, NISHIMURA T,et al. Retrospective analysis of 27 consecutive patients treated with docetaxel/nedaplatin combination therapy as a second-line regimen for advanced esophageal cancer[J].Int J Clin Oncol,2007,12(3):224-227.