恶性肿瘤骨转移放射治疗进展

　　作者：吴雷，付尚志 作者单位：(解放军第324医院 放疗中心，重庆 400020)

　　【摘要】 骨转移是恶性肿瘤最常见的合并症之一，其引起的进行性骨痛、骨关节功能障碍、脊髓压迫、病理性骨折等，严重影响患者的生活质量。放射治疗是恶性肿瘤骨转移的重要治疗手段。对于单发的骨转移可用局部放疗的方法，而多发的骨转移可用局部放疗、放射性核素、双膦酸盐等联合治疗。

　　【关键词】 恶性肿瘤;骨转移;放射治疗

　　恶性肿瘤骨转移可导致骨结构破坏，主要表现为进行性骨痛、骨关节功能障碍、脊髓压迫、病理性骨折等，严重影响患者的生活质量。因此利用放射治疗控制骨转移灶并减轻症状，缓解疼痛有重要的临床价值。本文对恶性肿瘤骨转移的放射治疗现状及进展进行综述。

　　1 恶性肿瘤骨转移的放射治疗原理

　　恶性肿瘤骨转移的放射治疗包括外照射、核素内照射等。外照射缓解疼痛的作用原理可能是射线对骨组织的细胞毒作用，影响神经末梢去极化过程，干扰疼痛信号的传递，抑制缓激肽、前列腺素等疼痛介质的分泌。射线还可直接杀灭肿瘤细胞，控制肿瘤生长，使病灶缩小，减轻骨膜和骨髓腔的压力，缓解疼痛。同时射线还能使胶原蛋白合成增加，血管纤维基质产生，成骨细胞活性增加而新骨形成，有利于维持骨结构。核素内照射是通过静脉注射、口服或组织间置入的方法将放射性核素引入体内，使骨转移部位出现高度选择性的放射性核素浓聚，利用核素不断发射射线对转移灶进行照射,杀死肿瘤细胞，使骨转移病灶缩小或消失。

　　2 恶性肿瘤骨转移放射治疗方法

　　2.1 外照射 外照射能控制肿瘤对骨的破坏，较快地缓解疼痛，减少对止痛药的依赖和需要量，改善患者的生存质量，目前已成为恶性肿瘤骨转移治疗的首选。常用局部单野、两野对穿、三野照射及调强放疗(IMRT)技术。常规分割每次2 Gy，5次/周，总剂量30～60 Gy;中分割每次3～4 Gy，3～5次/周，总剂量30～40 Gy;低分割每次4 Gy，2次/周，总剂量20～28 Gy;大分割30～36 Gy/10～12次/2～2.5周，国外学者常用分次方式为8 Gy单次照射或多分次30 Gy/10次、20 Gy/5次照射。权循凤等[1]分常规分割和中分割两个剂量组对40例78处病灶进行照射发现，不同放射剂量分割组对原发病灶控制及止痛疗效差异无统计学意义(P>0.05)，止痛总有效率85%。侯晓荣等[2]用常规分割、中分割及低分割三种不同放疗方案组对169例200处骨转移进行照射，结果疼痛缓解有效率及不同病灶部位的疼痛缓解有效率之间各组差异无统计学意义(P>0.05)，疼痛缓解总有效率为92%，总生存时间为1～68个月，中位生存时间为11个月。其中单发转移病灶者中位生存时间为11个月，多发转移中位生存时间为8个月。前列腺癌、乳腺癌中位生存时间最长，分别为28.2、23.3个月。肝癌、胰腺癌的最短，为4.6个月。顾科等[3]用常规分割和大分割照射骨转移病灶，结果显示：骨转移放疗止痛总有效率92.90%，常规分割总的止痛效果明显优于大分割，但大分割照射的止痛起效时间明显快于常规分割;不合并内脏转移及原发灶得到控制者生存期相对较长，生存期与骨转移灶发生的数目无关，单发骨转移和多发骨转移患者的中位生存期相比差异无统计学意义。Sze等[4]发现单分次与多分次放疗在生存质量、急性毒性方面无差异，但再治疗率单分次(21.5%)高于多分次(7.4%)(P<0.001)，并且单分次放疗后的病理性骨折发生率可能更高。针对脊柱骨转移的放射治疗因脊髓耐受剂量限制，有学者[4~5]采用IMRT技术治疗椎体骨转移，18例病人19处病灶，以往均接受中位剂量38 Gy 的常规放疗，疼痛复发的中位时间是17.7个月。IMRT治疗后总的局部控制率为94.7%，48%的病人神经功能改善。

　　2.2 内照射 主要是放射性核素治疗。对于广泛骨转移或转移灶位于重要脏器或对射线敏感的组织周围的患者，外照射的放疗方法受到限制，而放射性核素治疗在此显示出一定的优越性。目前临床上应用较多的有：钐-153-乙二胺四甲基磷酸盐(153Sm-EDTMP)、锶-89(89Sr)、碘-131(131I)、碘-125(125I)等，其缓解骨痛的总有效率在77.8%~91.1%[6~11]， 对前列腺癌、 乳腺癌的疗效好于其他类型肿瘤，而对腰痛和其他部位疼痛的疗效好于下肢痛，其主要不良反应是骨髓毒性， 低剂量应用时主要表现为可逆性血细胞下降，一般在用药后3～4周达到最低值，不需特殊处理在6～8周可恢复到治疗前水平，对肝肾功能无明显损害。有学者[6]在一组恶性肿瘤骨转移骨痛患者中分别用153Sm-EDTMP 内照射治疗和帕米膦酸二钠的比较研究，结果发现153Sm-EDTMP 治疗骨痛有效率77.8%，优于帕米膦酸二钠(有效率44.4%)，且疼痛减轻持续3周以上。89Sr在骨转移灶的聚集量是正常骨的2～25倍，对骨癌引起的疼痛具有较好的镇痛效果，目前研究认为89Sr的治疗剂量在1.48～2.22 mBq/kg 为宜，主要的副作用也是血液系统的毒性反应，部分患者在注射后4周左右出现轻度白细胞、血小板减少，在12周内即恢复到治疗前水平[7]。有文献报道[8]局部放疗联合89Sr治疗恶性肿瘤骨转移骨痛缓解、原发灶改善明显好于单纯放疗及单纯核素89Sr治疗，新增疼痛部位及转移灶均少于单纯放疗及单纯核素89Sr治疗。张文军等[9]用89SrCl21.48～2.22 mBq/kg 一次性静脉注射治疗乳腺癌多发性骨转移骨痛，总有效率为87.9%，止痛持续时间21 d～7个月，平均5～6个月。131I常用于治疗分化型甲状腺癌骨转移，根据甲状腺吸131I率、病人体质及白细胞数，给予7.4～14.8 GBq 的131I，分2～3次服用，总有效率91.1%，毒副反应主要为少数病人白细胞减少和胃肠道反应[10]。张福君等[11]在CT引导下用125I粒子组织间永久置入的方法对22例不同来源骨转移瘤患者进行治疗，止痛有效率为91%，术后2个月病灶的影像检查结果示总缓解率68.7%，治疗效果与传统放射治疗止痛效果相当，所有患者均未出现严重不良反应。

　　2.3 放疗联合双膦酸盐治疗 双膦酸盐类药物的作用机制为抑制破骨细胞活动、诱导破骨细胞凋亡，抑制肿瘤释放细胞因子，抑制肿瘤细胞的生长[12~13]。有文献报道[14]放疗加唑来膦酸(A组)治疗恶性肿瘤骨转移，无论是疼痛缓解情况还是治疗结束后2个月活动能力的改善，效果都优于单纯放疗(B组)和单纯唑来膦酸治疗(C组)。具体方法为骨转移病灶局部放疗，每次2～5 Gy，总剂量25～45 Gy，中位剂量30 Gy;放疗前一天给唑来膦酸注射液4 mg 溶于50 g/L 葡萄糖100 ml 中静脉滴注，每次滴注时间不少于15 min，4周后重复给药1次，共2次。治疗结束时，A组与C组疼痛缓解总有效率比较差异具有统计学意义(P<0.05)，但A组与B组间总有效率差异无统计学意义(P>0.05);治疗结束后2个月，A组总有效率明显高于B组和C组。还有作者报道放疗联合帕米膦酸二钠(博宁)治疗骨转移疼痛的疗效优于单纯放疗[15]：用60Co-r射线或直线加速器6MVX射线，根据影像学数据所示部位分别予以单野或多野照射，DT为30 Gy/10次，在此基础上应用帕米膦酸二钠60~90 mg 加入生理盐水500~1 000 ml 中静滴，分1~2 d 用药，每次间隔4周，共2~3次，总有效率92.9%;而单纯放疗总有效率78.6%，两组总有效率比较差异具有统计学意义(P<0.05)。常巧梅[16]对单纯放疗和放疗结合博宁治疗效果进行比较发现，单纯放疗与放疗后结合博宁治疗总有效率相近，但对重、中度疼痛放疗后结合博宁治疗的效果，较单纯放疗要高;单纯放疗疼痛缓解时间为50 d～21月(中位5个月)，放疗后结合博宁治疗疼痛缓解时间为42 d～60个月(中位10个月)。说明放疗后结合博宁治疗对于控制肿瘤骨转移疼痛优于单纯放疗，疼痛缓解时间也长于单纯放疗。

　　综上所述，恶性肿瘤骨转移引起的顽固性疼痛，用止痛药物或化疗药物多难以缓解，而放射治疗80%~90%的患者可以获得较持久的止痛效果。虽然关于骨转移放疗方法缺乏统一模式，没有一致的最优治疗方案，但多数学者认为，局部放疗有止痛缓解率高，疗效持久，治疗方法简易，费用较低等优势，所以对于单一孤立骨转移灶，局部放疗可作为首选的止痛治疗方式。至于采取何种分割方法，视患者的预期生存时间而定，预后生存期较长的可用常规分割照射，反之用短疗程大分割照射以尽快获得止痛效果。IMRT技术在必要的时候也可用于恶性肿瘤骨转移的姑息治疗，使精确的放疗技术给病人带来更好的生活质量。对于多发性骨转移瘤，应根据患者的身体情况和经济条件，选择放疗、放射性核素、双膦酸盐等联合治疗，以弥补单一方法的缺点。需要注意的是恶性肿瘤骨转移约有10%～20%的患者出现高钙血症[17]。对于晚期恶性肿瘤骨转移者要注意观察血钙变化，若发生血钙增高，应给予及时治疗，这样可以有助于减少骨转移高血钙危象的发生。

　　【参考文献】

　　[ 1] 权循凤,陈振东,等.放射治疗骨转移癌患者生活质量的影响[J].中华放射医学与防护杂志,2005,25(5):497.

　　[ 2] 侯晓荣,张福泉,孙 帅,等.169例骨转移放疗后近期止痛效果的临床分析[J].中国疼痛医学杂志,2007,13(2):73-75.

　　[ 3] 顾 科,张军宁.转移性骨肿瘤放射治疗临床分析[J].中华放射医学与防护杂志,2006,26(6):595-597.

　　[ 4] Sze WM,Shelley MD,Held I,et al.Palliation of metastatic bone pain:single fraction versus multifraction radiotherapy-a systematic review of randomized trials[J].Clin Oncol,2003,15:345-352.

　　[ 5] Stefanie MZ,Angelika Z,Christoph T,et al.Clinical results of retratment of vertebral bone metastases by stereotactic conformal radiotherapy and intensity modulated radiotherapy[J].Int J Radiation Oncology Biol Phys,2003,55:162-167.

　　[ 6] Wang RF,Zhang CL,Zhu SL,et al.Comparative study of Sm-153-ethylenediaminetetra-methylene phosphonic acid with pamidronate disodium in the treatment of patients with painful metastatic bone cancer[J].Med Prine Pract(MPP)，2003,12(2):97-101.

　　[ 7] Robinson RG,Preston DF,Schiefelbein M,et al. 89Sr therapy for the palliation of paindue to osseous metastses[J].JAMA.1995,274(5):420-424.

　　[ 8] 李学源,蒋华勇,刘 娟,等.局部放疗联合89Sr治疗骨转移癌的疗效观察[J].中华放射医学与防护杂志,2006,26(6):601-602.

　　[ 9] 张文军,张晓明,蔡海峰,等. 89SrCl2治疗多发性骨转移骨痛42例疗效观察[J].山东医药,2006,46(32):58.

　　[10] 苏庆光,李 霞,高举梅,等.131I治疗分化型甲状腺癌骨转移[J].中华核医学与防护杂志,2006,26(2):167.

　　[11] 张福君,吴沛宏,卢鸣剑,等.125I粒子组织间置入治疗骨转移瘤[J].中华放射学杂志,2007,41(1):76-78.

　　[12] Perry CM,FIGGITT DP.Zoledronic acid:a review of its use in patients with advanced cancer[J].Drugs,2004,64(11):1197.

　　[13] Wellington K,Goa KL.Zoledronic acid:a reciew of its use in the management of bone metastases and hypercalcaemia of malignancy[J]. Drugs,2003,63(4):417.

　　[14] 曹小飞,陈龙华,李启生,等.放疗联合唑来膦酸治疗骨转移的疗效观察[J].广东医学,2007,28(3):468-470.

　　[15] 陆寓非,王 雯,刘劲松,等.放疗联合帕米膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛28例[J].山东医药,2005,45(26):57-58.

　　[16] 常巧梅.放射联合博宁治疗骨转移癌71例[J].第四军医大学学报,2006,27(20):1883.

　　[17] 潘宏铭,徐 农,耿宝琴.肿瘤内科诊治策略[M].上海:上海科学技术出版社,2002:80.