立体定向放射治疗在脑转移瘤治疗中的作用

　　作者：王铁君 怀淑君1 侯吉光 刘忠山 张志良 贾晓晶 作者单位：(吉林大学第二医院肿瘤放疗科，吉林 长春 130041)

　　【摘要】 目的 比较全脑放疗(wholebrain Radiotherapy，WBRT)+立体定向放射治疗(stereotactic radiotherapy，SRT)和单纯WBRT对脑转移瘤的治疗效果，探讨脑转移瘤合适的治疗方法。方法 将经我院明确诊断的97例脑转移瘤患者(其中肺癌53例，乳腺癌21例，其他类型肿瘤共23例)分成WBRT+SRT组和单纯WBRT组。WBRT+SRT组在全脑常规放疗(36～40 Gy/3～4 w)后给予SRT，4～8 Gy/f，共3～6 f，2次/w。WBRT组在全脑常规放疗(36～40 Gy/3～4 w)后缩野到局部，加量至56～60 Gy/5～6 w。评价两组患者脑转移瘤的局部控制率和不良反应发生情况。结果 WBRT+SRT组完全缓解率和部分缓解率分别达到了26.5%和49.0%，总有效率为75.5%，而WBRT组的完全缓解率和部分缓解率分别为16.7%和33.3%，总有效率为50.0%，二者有显著的统计学差异(P<0.05)。87例放疗前有明显神经功能障碍的患者中有78人症状得到明显改善，总的有效率为89.7%，而WBRT+SRT组有效率为91.1%，WBRT组有效率为88.1%，二者无显著性差异(P>0.05)。在放射治疗过程中，WBRT+SRT组中有2例(4.1%)发生了神经系统功能障碍，WBRT组中有7例(14.6%)发生了放射性相关的并发症。结论 WBRT+SRT组在脑转移瘤局部控制率方面优于WBRT组，而不良反应发生率低于WBRT组。WBRT+SRT或许是脑转移瘤比较有优势的治疗方法。

　　【关键词】 全脑放疗;立体定向放射治疗;脑转移瘤

　　恶性肿瘤的脑转移已经成为临床治疗中所面临的重要问题，据统计有大约25%的肿瘤患者的死因与脑转移相关〔1〕。手术切除被认为是脑转移瘤首选的治疗方式，但是手术治疗的限制较多。全脑放疗(WBRT)亦是脑转移瘤有效的治疗手段，但是由于暴露在射线下的正常脑组织体积过大，给予的剂量往往不足，疗效往往不令人满意。同时，脑转移瘤靶区边界一般比较清楚，通过立体定向放射治疗(SRT)可以使剂量尽可能的集中在肿瘤区域，而对周围正常脑组织的影响较小。国外一些研究者报道称手术切除和SRT均能有效提高脑转移瘤的治疗效果〔2～5〕。本研究旨在比较WBRT+SRT与WBRT对脑转移瘤局部控制率的作用并进行毒副作用分析。

　　1 材料与方法

　　1.1 一般资料 收集2008年5月至2010年4月在我院经过病理学检查明确诊断，并通过头部CT或MRI确诊为脑转移瘤的患者97例，其中肺癌53例，乳腺癌21例，其他类型肿瘤共23例(包括食管癌8例，胃癌6例，肝癌5例，鼻咽癌2例，黑色素瘤2例)。所有脑部病灶均<5 cm，个数≤5个。将患者分为WBRT+SRT组和WBRT组两组，其中WBRT+SRT组49例，WBRT组48例(患者具体的临床特征见表1)。所有参与这项临床研究的患者均签署了知情同意书。

　　1.2 治疗方法

　　1.2.1 WBRT+SRT组 采用左右平行对穿野进行全脑照射：6MV电子线，36～40 Gy/3～4 w，WBRT后根据患者情况休息2 w或紧接着进行SRT。制作X刀专用头罩，患者仰卧于模拟定位机上，64排螺旋CT进行2 mm层厚的连续增强扫描。将图像传输到X刀治疗计划系统(拓能TPS)，参考MRI T1加权像肿瘤大小在CT定位片上勾画靶区，在GTV边界外放1～2 mm定为CTV，要求90%等剂量曲线包含CTV。采用等中心非共面旋转照射，4～8 Gy/f，共3～6 f，2次/w，每次放疗设4～6个非共面野。

　　1.2.2 WBRT组 采用左右平行对穿野进行全脑照射：6MV电子线，36～40 Gy/3～4 w，然后根据肿瘤情况缩野到局部，加量至56～60 Gy，共5～6 w。表1 脑转移瘤患者的临床基本特点

　　1.3 疗效评价

　　1.3.1 局部控制率 放疗结束后2个月，随访头部CT或MRI以评价肿瘤的治疗效果。可分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)〔6〕。完全缓解定义为临床和影像学证据完全消失;部分缓解为CT或MRI上病灶的最大径及最大垂直径的乘积减少50%以上;稳定定义为转移淋巴结的最大垂直直径缩小<50%或增大<25%。进展定义为淋巴结的最大径和最大垂直径乘积增大超过25%或出现新的转移灶。完全缓解和部分缓解为有效;稳定和进展为无效。

　　1.3.2 毒副作用 放疗过程中的急性毒性反应包括恶心、呕吐、头痛、脑水肿、疲劳、乏力等;晚期反应包括局部损伤、坏死的出现，精神神经症状的加重等。

　　1.4 统计学分析 应用SPSS15.0统计软件，采用χ2检验进行两组之间临床特征和局部控制率的比较。

　　2 结 果

　　2.1 两组脑转移瘤的局部控制率及临床症状缓解情况 WBRT+SRT组完全缓解率和部分缓解率分别达到了26.5%和49.0%，总有效率为75.5%，而WBRT组的完全缓解率和部分缓解率分别为16.7%和33.3%，总有效率为50.0%，二者有显著的统计学差异(P<0.05)。说明WBRT+SRT组有效地提高了脑转移瘤的局部控制率。放疗前97例患者中有87例有不同程度的临床症状和体征(头痛、头晕、呕吐及肢体活动障碍)，其中WBRT+SRT组45例，WBRT组42例，放疗后有78例症状得到明显的改善，总的有效率为89.7%，而WBRT+SRT组有效率为91.1%， WBRT组有效率为88.1%，二者无显著性差异(P>0.05)。

　　2.2 两组脑转移瘤的毒性作用比较 所有患者在整个放疗过程中均给予甘露醇+激素的治疗，降低颅内压，减轻脑水肿的程度和神经受压症状。97例患者均顺利地完成了放疗过程。根据美国放射肿瘤治疗协作组(RTOG) 制定的放射损伤分级标准进行评估,分1～4 级,观察治疗中及治疗后的不良反应。在放射治疗过程中，WBRT+SRT组中有2例(4.1%)发生了神经系统功能障碍，均为1级的恶心、呕吐、头痛，经适当的脱水治疗后好转，WBRT组在放疗过程中有7例(14.6%)发生了放射性相关的并发症，其中3例为轻度的恶心、呕吐、头痛(1级)，2例出现了癫痫大发作(3级)，1例在放疗后2个月出现了重度的脑水肿，经治疗无效后死亡(4级)。

　　3 讨 论

　　手术切除仍然是脑转移瘤最可靠的治疗手段，但是手术的限制较多，如肿瘤位于表浅位置，患者一般状况较好，没有严重的并发症等，且对患者的损伤较大。放射治疗是脑转移瘤另一不可替代的治疗手段。过去采用的WBRT可以有效地杀伤脑转移瘤，但是需要的剂量较高，由于全脑均暴露在射线之下，过高的剂量会导致神经系统较为严重的并发症，而剂量过低又不足以控制肿瘤。在1989年，DeAngelis和Posner〔7〕描述了脑转移患者在接受WBRT一段时间以后就发生了“辐射诱导的痴呆”。1980年，Hochberg和Slotnick〔8〕报道了星型细胞瘤放疗后存活者中有相当一部分患者有英文拼写障碍。还有研究指出中枢系统淋巴瘤患者在单独接受WBRT或是联合化疗后出现了典型的神经系统机能的衰退，尽管这种神经系统的功能退化可能与疾病本身相关，但并不能排除放射性损伤的危险度〔9〕。然而，WBRT可以有效杀灭转移瘤周围潜在的肿瘤细胞，消灭影像学中不能发觉的亚临床病灶，并可抑制新病灶的形成〔10〕，因此在脑转移瘤的治疗中是不可缺少的，但是放疗剂量应该严格控制。

　　随着肿瘤放疗技术的进步，SRT逐渐在临床中得到应用，它具有肿瘤定位精确，靶区剂量高，而周围正常脑组织剂量骤减的特点，这样可以提高肿瘤组织的剂量，同时又能有效的保护周围正常组织。因此，在理论上，SRT与WBRT联用既可以杀灭肿瘤转移灶，又能同时减少周围潜在病灶的发生。Kondziolka等〔11〕首次对WBRT联合SRT与单独WBRT对脑转移瘤局部控制率作用进行比较，他们认为二者的联合与单独WBRT相比显著地提高了肿瘤的局部控制率。Andrews等〔12〕报道了美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)组织的一项有333例患者入组的前瞻性随机研究，他们结论证明：WBRT后给予SRT与单独WBRT相比较不仅能增加转移瘤的反应率和局部控制率，同时亦可使患者获得更好的生存获益和更高的卡氏评分。这是迄今为止最大规模的一项此类研究，他们推荐WBRT+SRT是3个以内不能切除脑转移瘤患者的标准治疗模式。

　　本研究对2008年5月以来收集的97个病例的治疗情况进行了归纳总结，结果发现WBRT+SRT组的肿瘤控制率明显高于单独的WBRT组，这与一些国外大型肿瘤中心的研究结果相一致。在本研究中，WBRT+SRT组患者均能顺利完成放疗过程，未见严重的副反应，而且在放疗前有不同程度临床症状和体征(头痛、头晕、呕吐及肢体活动障碍)的患者大多获得了缓解，得到了较高的有效率;同时，还支持WBRT+SRT组的毒副作用较WBRT组减轻，但是由于出现放疗并发症的患者总数较少，因此，确定性的结论还有待于进一步的观察、研究。本研究对所有的患者均进行了随访，但是因为此项研究仅开展了2年有余，故对中位生存期和生存率的研究有待在未来的工作中归纳、总结。至于WBRT及SRT应给予多大的剂量和采用何种分割方式才能使患者的受益最大，则需要进一步的研究来解决。

　　【参考文献】

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　　7 DeAngelis LM，Posner JB.Radiationinduced dementia in patients cured of brain metastases〔J〕.Neurology，1989;39:78996.

　　8 Hochberg FH，Slotnick B.Neuropsychologic impairment in astrocytoma survivors〔J〕.Neurology，1980;30:1727.

　　9 O′Neill BP，O′Fallon JR.The consequences of treatment and disease in patients with primary central nervous system lymphoma (PCNSL)：Cognitive function performance status〔J〕.Neurol Oncol，1999;1:196203.

　　10 谷铣之,殷蔚伯,刘泰福,等.肿瘤放射治疗学〔M〕.北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,2008：1304.

　　11 Kondziolka D，Patel A，Lunsford LD,et al.Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999;45:42734.

　　12 Andrews DW，Scott CB，Sperduto PW,et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases：Phase Ⅲ results of the RTOG 9508〔J〕. Lancet，2004;363:166572.