FOLFOX方案同期放疗治疗复发或转移性直肠癌

　　作者：任妮丽1， 吴方毅2， 曹凤军3， 陈 萍3* 作者单位：(郧阳医学院附属人民医院1医务处;2皮肤科;3肿瘤中心，湖北 十堰 442000 )

　　【摘要】 目的:评价国产奥沙利铂、氟尿嘧啶联合亚叶酸钙(FOLFOX方案) 结合同期放射治疗转移性或复发性直肠癌的临床疗效及不良反应。方法:奥沙利铂75 mg/m2静脉滴注，2 h，第1天;氟尿嘧啶300 mg/m2静脉滴注，2～6 h，第1～5天;亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注，2 h，第1～5天，此化疗方案21 d为1周期，治疗3周期。同时进行全盆腔放疗，体外照射DT50～60GY/25～30次(5～6周)，所有病例均随访18月。结果:近期疗效完全缓解1例，部分缓解17例，总有效率56.3%。一年生存率为71.9%，2年生存率为46.9%。主要毒副反应是腹泻、消化道反应、放射性直肠炎和神经毒性，而骨髓抑制相对较轻微。结论:国产奥沙利铂为主的联合化疗结合同期放疗治疗复发或转移性直肠癌的效果好，其毒副反应患者可以耐受。

　　【关键词】 直肠癌;奥沙利铂;氟尿嘧啶;亚叶酸钙;同步放化疗

　　FOLFOX Regimen Combined with Concurrent Radiotherapy for Metastatic or Recurrent Rectal Cancer REN Nili1,WU Fangyi2,CAO Fengjun3,CHEN Ping3* (1 Department of Medical Affairs,2Department of Dermatology,3Cancer Center,Renmin Hospital,Yunyang Medical College,Shiyan,Hubei 442000,China)

　　Abstract: objective To evaluate the efficacy of domestic oxaliplatin,fluorouracil and leucovorin(FOLFOX) combined with concurrent radiotherapy in metastatic or recurrent colorectal cancer and the side effects.Methods Chemotherapy regimen:oxaliplatin was intravenously dripped with 75 mg/m2 in 2 hours on the first day,5Fluorouracil was intravenously dripped with 300 mg/m2 in 2～6 hours from the first day to the fifth day,leucovorin was intravenously dripped with 200 mg/m2 in 2 hours from the first day to the fifth day.The cycle of chemotherapy regimen was 21 days,all the patients received 3 cycles.Concurrent radiotherapy to the whole pelvic area was given in all the cases by irradiating with DT50～60GY/25～30/F for 5～6 weeks, all the cases were followed up for 18 months.Results The recent curative effect was as follows:one case was complete response(CR),17 cases were partial response(PR),the total response rate(CR+PR) was 56.3%.The one year survival rate was 71.9%, and the two year survival rate was 46.9%.The main adverse reaction were diarrhoea,gastrointestinal reaction,radiation proctitis and neurotoxicity,while the incidence of myelosuppression was relatively lower.Conclusion Domestic oxaliplatin,fluorouracil and leucovorin(FOLFOX regimen) combined with concurrent radiotherapy is effective for metastatic or recurrent rectal cancer,and the adverse reaction could be tolerant.

　　Key Words:Rectal cancer;Oxaliplatin;Fluorouracil;Leucovorin;Concurrent chemoradiotherapy

　　直肠癌是胃肠道系统最为常见的恶性肿瘤，在我国恶性肿瘤谱中直肠癌仅次于胃癌、肝癌和肺癌，位居第4位[1]。5Fu/LV为治疗大肠癌的标准方案,有效率在28%左右[2]，奥沙利铂(oxaliplatin)是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类抗癌药,国内外临床研究表明奥沙利铂对直肠癌有较好的疗效[3-4]，与5氟尿嘧啶(5fluorouracil,5Fu)有较明显的协同作用，但对于复发、转移者，单纯的放疗或化疗疗效均不理想。本科于2005年3月-2007年9月对32例复发或转移性直肠癌患者采用国产奥沙利铂为主的FOLFOX化疗方案结合同期放疗，随访1～2年，取得较好疗效，现总结如下。

　　1 材料和方法

　　1.1 研究对象

　　32例复发或转移性直肠癌，其中男21例，女11例。年龄43～75岁，中位年龄56岁。其中无法实施手术者27例，根治后局部复发5例。全组病例均经病理组织学或/和细胞学检查明确诊断;病理分类:高分化腺癌11例，中分化腺癌17例，低分化腺癌3例，粘液腺癌1例。所有病例均有可以评定客观疗效的病灶。治疗前血、尿常规、肝肾功能、心电图检测结果正常，均无化疗、放疗禁忌症。

　　1.2 化疗方案

　　国产奥沙利铂75 mg/m2静脉滴注2 h，第1天;氟尿嘧啶300 mg/m2静脉滴注2～6 h，第1～5天;亚叶酸钙(CF)200 mg/m2静脉滴注2 h，第1～5天，21 d为1周期，治疗3周期。

　　1.3 放疗方法

　　化疗开始第一天即同步开始放疗。根据临床检查和CT、MRI在模拟定位机下定位。体外照射采用10MVX线全盆腔前后两野对穿照射，以体中心平面计算肿瘤剂量(DT)。DT 40 GY/20次(4周)后，改成骶后野与两水平侧野三野交叉照射，在TPS计划系统下设计，两侧野加15～30度的楔形板(避免小肠等重要器官的过量照射)。DT 10～20 GY/5～10次(2周)，总DT 50～60 GY/25～30次(5～6周)。照射野上界在L5下缘，两侧界在真骨盆外1～2 cm，下界根据肿瘤情况包括闭孔下缘或坐骨结节。两侧野上下界同前，前界在膀胱中后1/3(髓臼中线)，后界在骶骨后缘或1/2。

　　1.4 评定标准

　　按照WHO实体瘤近期客观疗效评价标准(2004)[5]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD);生存期计算为从治疗开始至死亡或末次随访时间。全组病例随访时间为2005年6月-2007年12月，均随访18月。毒副反应亦按WHO标准分为0～Ⅳ度。治疗完成后四周评定疗效与毒副反应。

　　2 结果

　　2.1 近期疗效

　　32例患者治疗后获得CR 1例(3.1%)，PR 17例(53.1%)，SD 11例(34.4%)和PD 3例(9.4%)，有效率(CR+PR)为(56.3%)。临床症状变化如下:疼痛完全缓解59.4%(19/32)，明显减轻21.9%(7/32)，减轻15.6%(5/32)，加重3.1%(1/32);便血完全停止56.3%(18/32)，明显减少31.3%(10/32)，减轻12.5%(4/32)。1年局部控制率为65.6%(21/32)，1年生存率为71.9%(23/32)。2年生存率为46.9%(15/32)。死亡原因:1年内未控、复发占21.9%(7/32)，肝转移6.3%(2/32)，非癌死亡占9.4%(3/32)。

　　2.2 毒副反应

　　主要毒副反应是骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、放射性直肠炎和神经毒性(表1)。表1 同期放化疗的毒副反应

　　3 讨论

　　复发或转移性结直肠癌单纯放疗或化疗的预后均较差[6-7]，Haghbin M[8]采用术前5Fu和MMC化疗及盆腔40Gy外照射治疗64例不能手术或术后估计失败率高的直肠癌患者，结果术后无瘤标本占12.5%，仅26.5%局部淋巴结转移，5年无瘤生存达64%，提示同步放化疗对于复发或转移性结直肠癌疗效较好。放化疗同期进行，可以最大限度地降低交叉耐药瘤细胞的产生，还能对微小转移灶给予早期治疗;但相应的毒副作用亦会随之增多，需及时做好预防，尽量减少患者不适，使其耐受。

　　奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌新药。其机制为通过产生烷化物，作用于DNA，与DNA链上的C共价键结合，形成链内、链间交链及蛋白质联，从而抑制DNA的合成及复制，造成细胞毒性，使细胞死亡[9]。奥沙利铂与顺铂抗癌谱不完全相同,体外和体内研究表明,奥沙利铂与顺铂之间无交叉耐药性,对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤细胞有显著的抑制用。且与5Fu有明显协同作用[10]。

　　Hughes等[11]研究表明5Fu具有放射增敏作用。其增敏机制为:5Fu掺入DNA，使之吸收更多的射线能量，易受损伤，不易修复。细胞同步化作用，在细胞周期中，G1、G2及M期放射敏感性高，而S期则低。5Fu对G1/G2期均有延缓作用，使分裂周期内的细胞易受射线损伤。放射引起的DNA损伤与5Fu造成的DNA合成障碍共同存在，相互加强。已有研究表明，肿瘤细胞内大量CF的存在可促使5Fu的活性代谢物5FdUMP(5氟尿嘧啶脱氧核昔酸)与TS(胸醋酸合成酶)共价结合成三元复合物，从而加强5Fu的抗肿瘤作用。研究证实CF+5Fu的有效率比单用5Fu提高1倍左右[12]。

　　本研究放疗方法采用体外照射，采用10MVX线全盆腔前后两野对穿照射， DT 40 GY/20次(4周)后，改成骶后野与两水平侧野三野交叉照射，两侧野40～50度的楔形板，目的在于取得较好的局部控制率，同时降低小肠的照射剂量。

　　晚期结直肠癌的主要症状是癌性疼痛,本组32例患者，经治疗后疼痛缓解率达78.1%(25/32)，止血率达87.5(28/32)。国内胡建斌等[12]应用奥沙利铂与5Fu、CF联合应用治疗48例,治疗组和对照组疼痛缓解率分别为95.2% 和91.3%;治疗组和对照组总有效率分别为56.5%和40.0%[10]。本组总有效率56.3%，与Hu等[13]应用FOLFOX4结合同期放疗治疗不能切除的复发的直肠癌56.5%及梁军等[14]报道总有效率55.7%相似。取得了较好的治疗效果。本组病例最主要的毒副反应为胃肠道反应和骨髓抑制。放疗主要引起放射性直肠炎，但患者均可耐受且毒副反应为可逆性。

　　本研究结果表明,国产奥沙利铂、氟尿嘧啶联合亚叶酸钙(FOLFOX方案)结合同期放射治疗转移性或复发性结直肠癌是一种安全有效的治疗方法，经济代价低，病人易于接受，值得临床进一步研究观察并推广应用。

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　　[11]Hughes L,Luengus J,Rich T,et al.Radiosensitization of cultured human colon adenocarcinoma cells by 5fluorouracil:effects on cell survival,DNA repair,and cell recovery[J].Int J Radiot Oncol Biol Phys,1992,23(5):983-991.

　　[12]胡建斌,孙晓南,杨起初,等.立体定向放疗联合FOL FOX4化疗治疗无法手术的复发性直肠癌的近期疗效观察[J].实用肿瘤杂志，2007，22(6):507-511.

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　　[14]梁 军，吕红英，路海军，等.国产奥沙利铂为主的联合化疗结合同期放射治疗晚期直肠癌[J].临床肿瘤学杂志,2003,8(6):439-441