乳腺癌患者应用他莫昔芬导致子宫、卵巢病变的临床分析

　　作者：古凤仪 作者单位：深圳市罗湖区人民医院 518001

　　【关键词】 他莫昔芬 乳腺癌 子宫内膜病变 卵巢囊肿

　　他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)是激素受体阳性乳腺癌术后内分泌治疗的首选药物，用药时间要求长，随着临床长期广泛应用，其潜在的妇科副作用越来越引起临床的重视。我们就2003—2007年观察的51例患者总结报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 观察组：乳腺癌患者51例，年龄31～61岁，平均46岁，绝经后31例，绝经前20例，雌、孕激素受体阳性术后接受TAM内分泌治疗，每日20mg、对照组：同期乳腺癌患者32例，年龄32～59岁，平均48岁，绝经前21例，绝经后11例，因各种原因均未行TAM等内分泌治疗。

　　1.2 方法 所有病例治疗前均进行经阴道超声(transvaginal ultrasound，TVS)检查，了解子宫和卵巢情况，并把存在子宫、卵巢病变患者排除。观察组服药后根据情况每3～6个月复查TVS，对照组常规每3～6个月复查TVS，了解子宫、卵巢情况。对绝经后患者子宫内膜厚度>5 mm患者判为存在子宫内膜病变可能，对绝经前患者月经延期且子宫内膜厚度>10 mm患者判为存在子宫内膜病变可能[1]。对初次发现可能存在子宫内膜病变的病例均行诊刮病检。

　　1.3 统计学处理 数据采用χ2检验进行统计分析。

　　2 结果

　　2.1 观察组TVS检查发现子宫内膜病变16例，其中绝经前2例，绝经后14例;发现卵巢囊肿11例，其中绝经前8例，绝经后3例;发现子宫肌瘤4例，其中绝经前2例，绝经后2例。对照组TVS检查发现子宫内膜病变3例，其中绝经前2例，绝经后1例;发现卵巢囊肿2例，均为绝经前患者;发现子宫肌瘤1例，为绝经前患者。各组患者TVS检查情况见表1、2、3、4，两者比较均有统计学意义(P<0.05)。 表1 83例乳腺癌患者服用TAM与未服用TAM治疗后

　　2.2 TVS检查初次发现宫内膜病变的19例患者均诊刮病检，观察组中子宫内膜息肉4例，子宫内膜单纯增生6例，子宫内膜复杂性增生5例，分泌期子宫内膜1例，除1例子宫内膜单纯增生及分泌期内膜为绝经前患者外，余均为绝经后患者。对照组中子宫内膜单纯增生2例，分泌期子宫内膜1例，其中1例子宫内膜单纯增生为绝经后患者。TVS与诊刮病检异常符合率达89.5%(17/19)。

　　3 讨论

　　TAM是乳腺癌术后内分泌治疗的首选药物，其结构式与雌激素相似，在体内具有抗雌激素及弱雌激素的双重作用，在不同的靶器官其作用不同。作用于乳腺与雌二醇竞争雌激素受体减少胞浆内雌激素的含量，从而阻断雌激素进入癌细胞，同时还可以阻断核内雌激素生成基因的转录，阻止雌激素的再合成，防止肿瘤的生长及再发，但作用于子宫、卵巢等则表现为弱雌激素作用，长期应用可导致子宫内膜增生、息肉或者卵巢囊肿形成，甚至是子宫内膜癌[2～5]。

　　文献报道TAM可以引起39.86%乳腺癌服用者的子宫内膜发生病变，其中子宫内膜息肉占23.11%，子宫内膜增生占8%，子宫内膜癌占3%[6]。本组病例发现应用TAM后导致子宫内膜病变及卵巢囊肿的发生率分别为31.4%和21.6%，与文献报道相似[4，6]，与未服用TAM组比较有差异性;子宫肌瘤的发生率为7.8%，与未服用TAM组比较无差异性。绝经前后患者服用TAM导致的妇科并发症相比较也有差异性，绝经后患者以子宫内膜病变为主占45.2%，而卵巢囊肿占9.7%，子宫肌瘤占6.5%，绝经前患者以卵巢囊肿为主占40.0%，而子宫内膜病变及子宫肌瘤均占10.0%。分层比较中绝经前、后服用TAM组与未服用TAM组比较同样支持该差异。绝经前患者服用TAM在本组病例中与未服用者发生子宫内膜病变比较没有差异性，可能与绝经前患者体内仍有足量孕激素刺激子宫内膜，使内膜定期脱落，不易引起内膜增生增厚有关，而绝经后患者体内缺少孕激素的保护作用，容易导致子宫内膜病变。一些大规模临床随机试验结果显示，TAM服药组发生子宫内膜癌是对照组的4～5倍[7]。目前多数作者认为，TAM引起子宫内膜癌与年龄、用药期限、累计用药量及绝经状态有关。本组资料显示诊刮病检子宫内膜病变为息肉、单纯增生、复杂增生，未发现不典型增生及子宫内膜癌，可能与观察病例数较少及服药时间较短有关。本组资料卵巢囊肿的发生在绝经前患者中多见。TAM诱发卵巢囊肿的机制尚未明确，可能与绝经前患者卵巢功能正常，卵巢内滤泡数量正常，应用了TAM后可致体内雌激素水平升高，促进了促卵泡生成素、黄体生成素的水平，导致排卵障碍造成卵巢囊肿形成。也有文献报道认为TAM直接作用于卵巢的颗粒细胞，经胰岛素生长因子1介导，使卵泡过度生长而形成卵巢囊肿[8]。而绝经后患者卵巢功能减退，卵巢内滤泡基本退化，不容易引起卵巢病变。

　　TVS检查子宫内膜病变与诊刮病检异常符合率达89.5%，与文献报道的86.9%[9]相近，可以作为随诊的常规监测手段。本资料显示诊刮患者仍以增生为主，未见不典型增生及内膜癌的发生，部分患者行诊刮后再服用TAM后会再次引起子宫内膜增厚，给予停药观察后均可以恢复正常状态，故对于单纯内膜增厚，无阴道不规则出血的患者，诊刮可以不作为常规检查手段，可以停药2～3个月TVS密切观察，恢复正常则无需进一步处理，若增厚内膜持续变化则进一步行诊刮或宫腔镜等检查。对于卵巢囊肿处理，本资料发现卵巢囊肿的大部分患者经观察多可自然消退，个别患者不消退但也没有持续增大，可以坚持用药，个别患者囊肿直径>5 cm，停药观察后可以缩小或消退。因此临床上发现卵巢囊肿时，应严密监测囊肿的大小，是否多房性及实性成分情况，如果囊肿系单房性，直径<5 cm，可以继续应用TAM;如果囊肿持续增大，直径≥5 cm，或者多房囊实不均，则应停药观察2～3个月，大部分非赘生性囊肿会消失或缩小，若囊肿持续存在或增大，必要时则应剖腹探查。

　　临床上应用TAM作为乳腺癌术后内分泌治疗的常规手段，均会导致一定妇科并发症的发生，不同人群病变发生种类不同，使用过程中应严密观察，针对不同情况及时处理，减少严重并发症的出现。

　　【参考文献】

　　[1] 盛洁,卢丹，邓小虹.阴道超声测量妇女绝经前子宫内膜厚度诊断子宫内膜病变[J].中国计划生育学杂志，2000，11(6)：497500.

　　[2] 吴绪峰.乳腺癌患者长期服用三苯氧胺与子宫内膜癌的关系[J].国外医学肿瘤学分册，1996，23(2)：110111.

　　[3] 唐伟琼，刘毅，刘洪君.三苯氧胺对绝经后子宫内膜的影响[J].广州医学院学报，2002，30(3)：6265.

　　[4] 纪新强，孙国臻.三苯氧胺治疗乳腺癌引发卵巢囊肿的临床分析[J].中国综合临床，2003，19(7)：660661.

　　[5] 顾振鹏，袁秀玲.乳腺癌患者长期应用三苯氧胺后子宫内膜的变化[J].滨州医学院学报，2002，25(3)：200201.

　　[6] Liane D,Tamara K,Carmel J,et al.Endometrial histopat hology in 700patients treated with tamoxifen for breast treast breast cancer[J].Gynecolo oncol,2000,78:181186.

　　[7] 张伟华，安达勇.他莫昔芬与子宫内膜癌：关于他莫昔芬治疗的乳腺癌患者发生子宫内膜癌的回顾性研究[J].中国肿瘤临床，1998，25(7)：637641.

　　[8] Ilan C,Arie F,Fon T,et al.Ovarian over stimulation and cystic formation in premenopausal tamoxifen exposure:comparison between tamoxifen treated and nontreated breast cancer patients[J].Gynecol Oncol,1999,72(2):202.

　　[9] 孔玉屏，盛一芳，李慧林.阴超检测用三苯氧胺治疗绝经后妇女子宫内膜病变的作用[J].老年医学与保健，2001，7(2)：117119.