恶性肿瘤患者易发静脉血栓的研究现状

　　作者：张晔青 陈力 作者单位：浙江大学医学院附属第二医院外一科，浙江 杭州 310009

　　【关键词】 静脉血栓栓塞(VTE) 恶性肿瘤 癌性血栓

　　有关恶性肿瘤与血栓形成的关系可以追述到十八世纪中叶，Armand Trousseau就首次发现恶性肿瘤患者常常并发静脉血栓〔1〕。恶性肿瘤患者有很高的静脉血栓事件的发生率，并且3%～25%不明原因发生静脉血栓患者在2年内被诊断出恶性肿瘤〔1〕。几乎五分之一有症状的深静脉血栓患者要考虑与恶性肿瘤有关〔2〕。尸检资料表明，在10%～20%的肿瘤患者中可发现静脉血栓〔3〕。近四分之一恶性肿瘤患者手术后经静脉造影发现深静脉血栓〔4〕。但并非所有类型的恶性肿瘤发生血栓形成的风险都是一样的。6 179位恶性肿瘤患者尸检研究表明：55位卵巢癌患者有34.5%发现肺栓塞，而38位头颈部恶性肿瘤患者却无1例肺栓塞〔5〕。Levitan等〔4〕报道卵巢、脑部和胰腺的恶性肿瘤较头颈部恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞(VTE)的可能高10倍。有研究〔6〕认为，VTE累积发病率最高的恶性肿瘤依次为胰腺癌、脑癌、卵巢癌和骨肿瘤。以下就恶性肿瘤患者易发静脉血栓的可能原因作一介绍。

　　1 肿瘤患者血栓形成的分子基础

　　肿瘤细胞产生的一些物质能激活体内的凝血系统，这些物质包括细胞因子、半胱氨酸蛋白酶、组织因子(tissure factor，TF)。

　　1.1 炎性细胞因子和急性期反应物

　　恶性肿瘤患者的致炎细胞因子和急性期反应产物常常增高，它们来自于活化的单核细胞、内皮细胞或直接来自于肿瘤细胞〔7〕。肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素γ在体外能诱导单核细胞和肿瘤细胞的促凝活性物质活性，注射重组TNF会造成凝血途径的激活〔8〕。促凝活性物质激活是由于内皮细胞或单核细胞表达组织因子增加，或者是下调蛋白C等抗凝途径。一些研究〔9〕已证实炎性细胞因子(C反应蛋白、白介素6、白介素8、TNFα)与非癌症患者的血栓栓塞疾病有关,癌症患者尚有待于积累充分的数据。不同类型的癌症都伴随vW因子的升高，在并发急性VTE的癌症患者中vW因子水平也常升高。Minnema〔10〕等发现经沙立度胺治疗的骨髓瘤并发VTE时，只是vW因子抗原水平升高而因子Ⅷ水平不变。一些循证医学证据〔11〕显示癌症患者vW因子蛋白酶和ADAMTS13的活性下降，而一些证据显示vW因子是发生VTE潜在的危险因素〔12〕。

　　1.2 癌性促凝活性物质

　　1975年Gordon〔13〕等证实来自人类和动物肿瘤的一种物质能够不需要Ⅶ因子而直接激活Ⅹ因子，而对其他凝血酶原无作用。这种癌性促凝活性物质存在于癌症患者组织和血清中，这些癌症包括肺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌和肾癌。但在乳腺癌患者中，癌性促凝活性物质与凝血激活标记物没有联系，也无证据支持癌性促凝活性物质可预测血栓栓塞事件。

　　1.3 TF TF是大多数非血管细胞表面的糖蛋白，在单核细胞、中性粒细胞和内皮细胞的表面均有发现。TF与因子Ⅶa在细胞膜表面形成复合物，进而激活因子Ⅹ(Ⅸ)。大多数上皮癌(结肠癌，胃癌、肺癌、胰腺癌和乳腺癌)中均证实本身存在TF。癌细胞可以引发宿主反应产生炎症细胞因子、肿瘤坏死因子和白介素1并可诱导单核细胞TF的表达。另外TF和血管内皮细胞生长因子(VEGF)都参与肿瘤生长和凝血过程。肿瘤细胞表达的TF上调了肿瘤VEGF的表达，而VEGF又进一步增加了TF表达。结直肠癌中TF表达的增加与Kras基因激活和肿瘤抑制基因p53灭活有关。TF经由G蛋白偶联蛋白酶活化受体家族参与内源性凝血途径。这些受体在肿瘤生物学中发挥重要作用。凝血酶能抑制VEGF的释放。

　　然而，癌细胞TF表达与血栓形成的联系尚不确定。一些研究〔14〕证明，TF的表达与循环中TF抗原水平有关。但是某些易于形成血栓的肿瘤如肾透明细胞癌并不表达TF。而头颈部癌组织化学染色显示TF强阳性，却很少发生VTE。这种不一致性在Goldenberg〔15〕等的最新研究也得到支持。

　　1.4 循环中的TF和微粒 以前认为在凝血开始和整个过程中都需要血管外或血管壁组织因子的参与。然而，1999年Giesen〔16〕等在观察体外缺乏血管壁条件下的TF血栓形成时，证实血栓中不仅有血小板和纤维蛋白，还有大量的TF。在试管内产生的血小板微粒既能结合因子Ⅴa，Ⅷ，或Ⅸa也能激活凝血因子Ⅴ和Ⅹ/Ⅹa或活化TF〔17〕，因此具有止血的特性。体内微粒水平升高能增加血栓事件的发生。

　　1.5 血管发生和TF 血管的发生是肿瘤生长的必要条件。促血管生长因子(如 VEGF，IL8，FGF4)与抑制血管生长因子thrombospondin1 and 2之间的不平衡能诱导血管的发生。新生血管通透性增高可以激活外源性凝血途径和使纤维蛋白易于沉积。纤维蛋白网状结构也促进新生血管的生长。TF反过来影响促进血管内皮生长因子诱导肿瘤血管发生。因此，促血管生成因子表达和TF水平都有增加了。

　　1.6 MET癌基因和纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂(PAI1) Boccaccio〔18〕等证实人类MET癌基因是小鼠的血栓形成基因，它编码一种肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体，后者常在胰腺癌和卵巢癌患者中被激活。在所有注射MET癌基因的小鼠中，均在尾部皮肤出现可见的血栓，这种凝血紊乱最终发展为弥漫性血管内凝血(DIC)〔19〕。许多种类的细胞都能合成PAI1，其中包括内皮和平滑肌细胞。在肿瘤细胞中PAI1高表达PAI1通过抑制组织型纤溶酶原活化因子而抑制纤维蛋白溶解。转基因小鼠模型显示，PAI1水平升高会引起静脉血栓形成〔20〕。在胰腺癌并发VTE患者中常见血清PAI1 水平升高，但在病例对照研究〔21〕，相比无VTE并发的癌症患者PAI1 水平并没有显著升高。

　　2 导管源性血栓形成

　　恶性肿瘤患者常常使用中心静脉导管输液，在一些前瞻性研究〔22〕中，血栓形成的发生率经静脉造影证实有32%～66%。血管内皮损伤是导管血栓形成的主要原因，穿刺部位、穿刺技巧和导管材料也是危险因素。一项由85名急性淋巴细胞性白血病儿童的前瞻性研究〔23〕中，静脉血栓发生率34%。左侧肢体或锁骨下静脉置管是血栓形成的危险因素，这与左头臂静脉的长度和与上腔静脉所形成的锐角有关。

　　尽管血栓形成的发生率很高，但血栓形成伴有临床症状的发生率少于5%，预防性口服抗凝剂的优点不确定。最近一项随机研究表明口服依诺肝素40 mg/d中心静脉导管血栓形成的发生率为18%，而对照组为14.1%(P=0.35)〔24〕。与之类似，口服小剂量(1 mg)华法林较之对照组并未显著降低有症状的中心静脉导管血栓形成发生率。有些数据〔25〕显示遗传性血栓综合征患者有较高的导管源性血栓形成发生率。

　　3 化学药物治疗导致的血栓形成

　　化学药物治疗也会使癌症患者的血液处于高凝状态，一些化疗药物如抗雌激素类和抗血管生成类有血栓形成的副作用。例如约有25%使用沙利度胺和地塞米松治疗的骨髓瘤患者并发静脉血栓〔26〕。化疗患者每年深静脉血栓发病率为11%〔27〕。不同的化疗方案有不一样的血栓形成的风险，化疗药物抑制血管生成的作用可能是血液高凝状态的原因。但其高凝状态的机制尚不清楚。

　　Khorana等〔28〕最近报道一项3 003名接受化疗的恶性肿瘤患者前瞩性观测研究。化疗相关性VTE危险因素有化疗前血小板总数≥350 000/mm3、肿瘤类型(上消化道肿瘤、肺癌、淋巴肿瘤)、血红蛋白<10 g/dl或使用促红细胞生成素和使用促白细胞生长因子。一项Meta〔29〕研究表明使用粒巨噬细胞集落刺激因子治疗会增加VTE的风险(OR 1.7，95% CI 0.9～3.0)，而使用粒细胞集落刺激因子却没有影响。

　　有关乳癌患者的研究〔30〕表明,特定的化疗方案有增加血栓形成的作用。接受环磷酰胺，甲氨喋呤和氟尿嘧啶(CMF)加上三苯氧胺方案化疗的患者VTE发生率为13.6%，而仅以三苯氧胺方案化疗患者VTE发生率为2.6%(P<0.01)。可能与CMF降低蛋白C和S水平有关。与之相似，以沙利度胺和地塞米松为化疗方案治疗骨髓瘤患者VTE的发生率高达28%，仅用沙利度胺治疗VTE发生率4%(P=0.002)。实验表明〔31〕，2,2二氟脱氧胞嘧啶核苷，顺铂等化疗药物会激活体内的凝血系统,这与这些药物损伤血管内皮细胞有关。但是并非所有的损伤血管内皮化疗药物都会有血栓形成的并发症。索拉非尼，一种有损伤血管内皮作用的口服白细胞介素抑制剂，在一些对恶性肿瘤患者所做的随机Ⅱ期研究中，并未发现其与VTE有关〔32〕。

　　4 遗传性血栓形成倾向

　　恶性肿瘤患者若同时伴有第5因子Leiden突变或凝血酶原20210A突变，原发性VTE的发病风险增加3～8倍。恶性肿瘤本身就是血栓形成的危险因素，使得单纯遗传因素对血栓形成风险的影响难以区分。一项大样本病例对照研究〔33〕表明，恶性肿瘤患者同时携带第5因子Leiden突变较正常人群血栓发生率多12倍 (OR 12.1，95% CI 1.6～88.1) ，而单纯恶性肿瘤的血栓形成风险为5.1 (95% CI，3.3～7.7)，提示第5因子Leiden突变仅增加2倍血栓形成的风险。

　　综上，恶性肿瘤患者易发生静脉血栓，但是目前与癌症相关血栓的分子基础尚不清楚，有关基因的研究尚未深入。

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