希罗达在局部晚期鼻咽癌同期调强放、化疗中的应用

　　作者：王若峥， 王多明， 吾甫尔·艾克木 作者单位：(新疆医科大学附属肿瘤医院放疗一科, 新疆乌鲁木齐830011)

　　【摘要】目的：　探讨希罗达同期放、化疗对中晚期鼻咽癌患者治疗的安全性和有效性。方法: 将2006年1月～2007年10月就诊我院的50例初诊局部晚期(Ⅲ、Ⅳ期) 鼻咽癌病人随机分为IMRT组和IMRT+希罗达组。化疗方法为希罗达750～1 000 mg/m2，每天2 次口服(第1～14天)，3周为1个疗程，共2个疗程。放射治疗于第1程化疗的第1天开始，给予调强根治性放疗。结果：　IMRT+希罗达组完全缓解(CR)23例， CR率为92% ， IMRT CR20例，CR率80%。IMRT+希罗达组病人8例(32%)IMRT组4例(16%)出现Ⅲ度口腔粘膜炎，IMRT+希罗达组病人5例(20%)IMRT组2例(8%)出现Ⅲ度放射性皮炎，无治疗相关死亡。结论：　初步结果显示希罗达同步放疗，治疗中晚期鼻咽癌病人是一个安全、方便、耐受良好且疗效高的治疗方法，值得临床推广应用。

　　【关键词】 希罗达; 鼻咽癌; 放射治疗

　　Concurrent chemoradiotherapy using oral capecitabine in the treatment of the patients with advanced nasopharyngeal carcinoma

　　WANG Ruozheng，WANG Duoming， Wufuer·Aikemu

　　(Department of Radiation Oncology， Affiliated Tumor Hospital, Xinjiang Medical University,Urumqi 830011， China)

　　Abstract: Objective： To investigate the efficacy and tolerability of concurrent chemoradiotherapy in the treatment of the patients with advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods： Between Jan. 2006 and Oct. 2007, 50 Patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma were randomized to receive intensity modulated radiation therapy(IMRT) plus capecitabine or IMRT alone. Chemotherapy consisted of 2 cycles oral capecitabine (750～1 000 mg/m2 twice daily for 2 weeks).The cycle was repeated every 3 weeks. Radiation with standard dose was given concurrently with the first cycle of chemotherapy. Results： All were assessable for efficacy and toxicity. 23 patients (92%) had got CR in IMRT plus capecitabine group. 20 patients (80%) had got CR in IMRT goup. Grade 3 mucocitis were found in 8 patients (32%) in IMRT plus capecitabine goup and 4 patients (16%) in IMRT goup. Grade 3 dermatitis occurred in 5 patients (20%) in IMRT plus capecitabine group and 2 patients (8%) in IMRT group. There were no treatment related death. Conclusions： These preliminary results suggest that chemoradiatherapy with capecitabine is a safe， well tolerated and effective treatment modality for advanced NPC. It can be safely used.

　　Key words: xeloda; nasopharyngealcarcinoma; radiotherapy

　　放射治疗是鼻咽癌患者最主要的治疗手段。适形调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy IMRT)作为先进技术的代表，它可以理想地勾画出任何形状的照射靶区，最大限度地保护靶区外敏感的正常组织，增加局部控制率而并不增加正常组织并发症，是21世纪肿瘤放疗的发展方向[1]。近年来，IMRT因其技术优势广泛应用于临床肿瘤放射治疗实践中，如鼻咽癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌等[2]。在局控率提高的前提下，国内外学者不懈地探索联合化疗以减少远处转移率，进一步提高生存率。希罗达(capecitabine，Xeloda)是一种人工合成的、用于口服的、模仿连续静脉灌注5氟尿嘧啶(5fluorouracil，5FU)的氟尿嘧啶类药物。与5FU相比，希罗达获得更稳定、更高的血药浓度，加上口服的便利，使其成为很好的替代药。该药以原型通过肠粘膜，再顺序经过三种酶的代谢，最终借助肿瘤细胞内的胸腺嘧啶磷酸化酶(thymidine phosphorylase TP酶)转变为5FU，从而减少了不良反应的发生，且提高了治疗的靶向性[3]。TP酶在肿瘤组织中特异性升高，许多化疗药物和X射线能提高肿瘤组织中TP酶的表达，在与希罗达同时应用时，疗效提高[3,4]。本研究选择希罗达作为鼻咽癌放射治疗增敏剂，进行临床研究，现将结果报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1临床资料选择2006年1月～2007年10月我科收治并经病理检查确诊为鼻咽低分化鳞癌初治、有完整资料的患者50例。病例入选标准：临床分期(1992福州分期[5])为T14 N03M0，年龄18～68岁，预计生存期>6个月，全身功能状态评分(ECOG)≤2分，外周血白细胞计数>3.5×109/L，中性粒细胞计数>1.5×109/L，血小板计数>100×109/L，心电图基本正常，肝肾功能正常，以往未接受过化疗，治疗前常规行胸部X线、腹部B超和全身骨扫描检查以排除远处转移。所有患者治疗前均填写患者知情同意书。将患者按就诊顺序随机分为2组：IMTR+希罗达组与IMRT组。IMTR+希罗达组25例，其中男性18例，女性7例，年龄20～67岁，中位年龄44岁。临床分期Ⅲ期14例，Ⅳ期11例。IMRT组25例,其中男19例，女6例。年龄18～68岁，中位年龄48岁， 临床分期，Ⅲ期15例，Ⅳ期10例。2组性别、年龄、临床分期经检验差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

　　1.2治疗方法

　　1.2.1IMRT方法头颈肩面罩固定，Philips MX 8000大孔径螺旋CT从头顶向下螺旋增强扫描至锁骨头下1 cm，厚3 mm，层距3 mm。按照ICRU 50号及62号报告的定义，在IMRT工作站的CT图像上逐层勾画靶体积，采用同步加速调强放射治疗技术(simultaneous modulated accelerated radiation therapy， SMART)。初程IMRT的靶体积设为鼻咽大体肿瘤体积(GTVnx)、颈部阳性淋巴结(GTVnd)、高危临床靶体积(CTV1)和低危临床靶体积(CTV2)。CTV1：包括GTV，外放0.5 cm，再加上双侧鼻咽腔、斜坡、颅底、翼腭窝、翼内外板、鼻腔和上颌窦后1/3～1/2、部分筛窦、蝶窦、咽旁间隙、口咽、上颈部淋巴引流区，下界至舌骨水平。CTV2：包括中下颈淋巴引流区，CTV1外放0.3 cm作为PTV1，CTV2外放0.3 cm作为PTV2。第1程治疗给予28次/5.5～6周完成，GTVnx 2.12～2.36 Gy/f，总量59～66 Gy，GTVnd 2.12 Gy/f，总量 59 Gy， PTV11.82～2.00 Gy/f，总量51～56 Gy，PTV21.82～2.00 Gy/f，总量51～56 Gy，第1程治疗结束追加5次照射为第2程，GTVnx 2.12～2.36 Gy/f，总量74～78 Gy，GTVnd 2.12 Gy，总量70 Gy，PTV11.82～2.00 Gy/f，总量60～66 Gy，将1、2程定位的CT图像进行融合，评价各靶区及危及器官体积限制剂量。邻近重要危及器官及剂量限制为脑干45～55 Gy，脊髓35～45 Gy，视神经、视交叉和垂体40～55 Gy，颞叶40～55 Gy，晶体4～9 Gy，50%腮腺体积平均剂量25～32 Gy，颌颞关节40～50 Gy，下颌骨45～50 Gy。复发病人的第2程放疗则针对GTVnx，CTV1：包括GTV，外放0.5 cm，再加上双侧鼻咽腔、斜坡、颅底、翼腭窝、翼内外板、鼻腔和上颌窦后1/3～1/2、部分筛窦、蝶窦、咽旁间隙、口咽、如有上颈部淋巴转移则包括上颈淋巴引流区，CTV1外放0.3 cm作为PTV1。单次剂量2.24～2.36 Gy/次，总剂量50～60 Gy/22～26次。注意控制邻近重要危及器官的剂量，尤其脑干、脊髓、视神经、视交叉的安全剂量。逆向计划采用Cadplan 6.0或Eclipse设计7～9个共面照射野，利用等剂量曲线和剂量—体积直方图(Dosevolume histogram，DVH)评价治疗计划。计划评价标准为PTV接受>105%的处方剂量体积<20%,<95%的处方剂量体积<3% ，PTV外任何地方不能出现>110%的处方剂量。调强验证采用经国家计量院校准过的0.6 cc电离室，在体部模体中校准0.01 cc电离室，根据病人的CT图像资料，使用Cadplan (helios)、Eclipse逆向三维治疗计划系统设计出病人IMRT计划，并移置到模体中，重新计算出体模中过等中心点横截面上的剂量分布。将模体移放到加速器治疗床上，调用模体IMRT计划对模体进行照射。使用0.01 cc电离室测量出体模中等中心点及其周围两个感兴趣点上的吸收剂量，然后与模体计划中的计算值相比较。空间三点绝对吸收剂量的测量值与计划值的偏差小于5%才开始治疗。动态调强(sliding window)放疗通过美国瓦里安直线加速器80叶或120叶电动光栅实施。

　　1.2.2同期化疗IMTR+希罗达组在放疗的第1～14天，口服希罗达750～1 000 mg/m2，第28～42天重复。

　　1.3疗效和毒性反应评价放化疗期间每周查血常规1次，每周期化疗前、后查肝、肾功能、电解质、心电图，详细记录放、化疗期间的不良反应。急性放射性反应评价采用RTOG标准，其它不良反应程度采用WHO分级标准0～Ⅳ级[6]。手足综合征的评价标准为：Ⅰ级：感觉异常、麻木、刺痛、无痛性肿胀或红斑，但不影响日常正常活动;Ⅱ级：肿痛性红斑，影响日常正常活动;Ⅲ级：湿性脱皮、溃疡、水泡、严重疼痛或任何使日常活动无法进行的症状。根据WHO标准，进行临床疗效评价。完全缓解(CR)：肿瘤全部消失;部分缓解(PR)：肿瘤消退>50%;稳定(SD)：肿瘤消退<50%;进展(PD)：肿瘤增大。疗程结束后3月内评价疗效。

　　1.4统计学分析采用SPSS14.0统计软件对数据进行处理，率的比较采用卡方检验，检验水准α=0.05。

　　2结果

　　2.1随访情况50例患者均顺利完成治疗，随访率为100%，随访时间为5～26个月，中位随访期为18个月。

　　2.2近期疗效放射治疗结束后，IMRT+希罗达组CR23 例(92%)，其中1例海绵窦区残留，1例颈部淋巴结残留，为N3颈部淋巴结巨大者。随访3月后，海绵窦区残留者，病变稳定;颈部残留者临床及影像检查病灶消失，IMRT组临床CR20 例(80%)，其中2例鼻咽部残留，3例颈部淋巴结残留，颈部残留均为N2～3颈部淋巴结较大者。随访3月后，2例鼻咽肿物残留者，1例在鼻咽侧壁残存，补充X刀后临床及影像检查病灶消失，1例海绵窦区残留，病变稳定;颈部残留者，1例临床及影像检查病灶消失，2例转外科手术。目前随访5～26月，未发现局部复发及远处转移。2组之间CR率差异无统计学意义(P>0.05)。

　　2.3毒性反应在本治疗组，未出现任何严重毒性反应。IMRT+希罗达组病人8例(32%)、IMRT组4例(16%)出现Ⅲ级口腔粘膜炎，经抗炎、对症、支持治疗后缓解。IMRT+希罗达组病人5例(20%)、IMRT组2例(8%)出现Ⅲ级放射性皮炎，均发生于放疗2周后，持续时间2～4 周，4 例停止放疗3～5 天，未见其他严重毒性反应，无治疗相关死亡。2组之间在毒性反应方面，差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

　　表12组患者的不良反应发生率比较(略)

　　3讨论

　　鼻咽癌是我国及东南亚各国高发肿瘤，治疗首选放射治疗[2]。既往鼻咽癌常规放疗的缺陷有：(1) 高剂量照射体积过大;(2) 靶区内剂量分布不均匀;(3) 靶区剂量难以提高而影响局部控制率增加;(4) 相邻野间的衔接处有剂量重叠或脱漏;(5) 正常组织及重要器官受量过高;(6) 早、晚期组织反应明显。IMRT作为一项新技术，实现了在三维方向上高剂量区和靶区形状一致及剂量均匀，而且一次照射过程中可以给不同的靶区以不同的剂量，其优势还在于对复杂的临床病灶的处理能力。允许使用同时补量技术，能产生同时调强加速放疗，在治疗次数相同的情况下，给不同的靶区不同剂量。采用IMRT治疗鼻咽癌可显著提高肿瘤剂量，减少周围正常组织损伤，提高局控率，改善患者生存质量的目的[7,8]。截至2006年9月30日统计，全国共有放疗单位52家，开展IMRT的科室有115个。说明IMRT作为一种全新的照射技术，逐渐应用于临床实践中[9]。同期化、放疗是目前治疗局部晚期实体瘤常用的综合治疗模式。其优点表现为：(1)更有利于化疗对乏氧细胞增敏。(2)有利于放疗后DNA损伤修复的抑制。(3)诱导肿瘤细胞凋亡和消除肿瘤细胞放疗抗拒性等方面产生协同作用，提高肿瘤的杀伤作用，同时亦有助于消灭远处的亚临床转移灶[10]。鼻咽癌的前瞻性随机对照研究表明，与单用放射治疗相比较，同时放化疗可以提高局部晚期鼻咽癌的局部控制率，而且还可以提高远期生存率[10～12]。希罗达口服吸收好，无需静脉置管;血药浓度维持时间长，每日两次口服与氟尿嘧啶连续24 h静脉注射的药代动力学相仿;具有亲肿瘤性。目前已作为治疗结直肠癌、乳腺癌、胃癌等的有效药物，可以取代5FU成为首选药物[13]。已有选择希罗达作为鼻咽癌放射治疗增敏剂的报道[3，14,15]，显示希罗达联合同期放疗耐受良好，安全方便，疗效确切。希罗达的推荐剂量为750～1700 mg/m2，分2次口服，连续14天，每3周为一个疗程，共2个疗程[3]，近期疗效肯定。2 程化、放疗结束后，IMRT+希罗达组临床CR23例(92%)，IMRT组临床CR20 例(80%)，尽管2组差异无统计学意义，但是该临床结果与多数DDP+5FU同期放化疗近期疗效报道一致[3，14,15]，需要更多的临床病例进一步证实。在大肠癌的临床研究中，与5FU相比，希罗达可提高疗效，除手足综合征外，其他毒性反应(如粘膜毒性、腹泻、中性粒细胞等)显著降低 [16]。在希罗达增敏治疗鼻咽癌癌的临床研究中结果提示：腹泻、手足综合征为剂量限制性毒性反应，多发生在2300 mg/m2(2次/d)剂量组[3]。Vaishampayan等[17]采用希罗达加同期放疗治疗消化道癌32例,有9例出现Ⅰ度手足综合征,主要发生于≥800 mg/m2(2次/d)剂量组，同样提示手足综合征的发生与希罗达的剂量强度有关。本组25例患者均愿行口服化疗而拒绝静脉化疗。本组只有1例出现Ⅰ级手足综合征,可能与本组患者均为初治鼻咽癌，剂量较低、疗程较少、年纪较轻(中位年龄44或48岁)有关。本组最主要的毒性反应是Ⅲ级口腔粘膜炎与放射性皮炎， IMRT+希罗达组病人8例(32%)，IMRT组4例(16%)出现Ⅲ级口腔粘膜炎，经抗炎、对症、支持治疗后缓解。IMRT+希罗达组病人5例(20%)，IMRT组2例(8%)出现Ⅲ度放射性皮炎，均发生于放疗2周后，持续时间2～4 周，4例停止放疗3～5 d，未见其他严重毒性反应，无治疗相关死亡。个别患者出现Ⅰ～Ⅱ级毒性反应，包括白细胞降低、恶心和(或)呕吐，本研究无治疗相关性死亡。Liu等[18～21]报道希罗达引起过敏反应、心脏毒性、神经毒性甚至胰腺炎症的病例。本组未发现这些毒副反应。但对于过敏体质、心功能不全及合并其他内科疾病的患者，临床医生应慎重选择希罗达。本研究结果提示：调强放疗同步口服希罗达治疗局部晚期鼻咽癌的临床疗效确切，总有效率92%，主要不良反应为口腔粘膜炎与放射性皮炎。希罗达作为放射增敏剂治疗鼻咽癌其剂量750～1 000 mg/m2，2次/天，连续服用14天，每3周为一个疗程，共两个疗程是安全有效的。希罗达是否可以代替5FU成为鼻咽癌治疗的一线药物，有待更多的临床研究证实，远期疗效尚有待进一步随访。

　　【参考文献】

　　[1]吴长鸿.全国立体适形调强放疗治疗新技术研讨会简报[J].中国肿瘤,2000, 7(4):322.

　　[2]谷铣之,殷蔚伯,刘泰福,等.肿瘤放射治疗学[M].第3版,北京:中国协和医科大学联合出版社,2002.185188, 537573.

　　[3]姜勇,洪明晃,邓满泉.卡培他滨应用于鼻咽癌同期放化疗的Ⅰ期临床试验[J].癌症,2004,23(4):461466.

　　[4]Venturini M. Rational development of capecitabine[J].Eur J Cancer,2002,38 Suppl 2:39.

　　[5]Min H, Hong M, Ma J, et al. A new staging system for nasopharyngeal carcinoma in China[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994, 30(5):10371042.

　　[6]谷铣之,殷蔚伯,余子豪,等.肿瘤放射治疗学[M].中国协和医科大学出版社,2008.1352.

　　[7]Xia P,Fu KK,Wong GW, et al.Comparison of treatment plans involving intensity　modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,48 (2) : 329 337.

　　[8]赵充,卢泰祥,韩非,等.139例鼻咽癌调强放疗的临床研究[J].中华放射肿瘤学杂志,2006,15(1):16.

　　[9]殷蔚伯,余耘,陈波,等.2006年全国放疗人员及设备调查报告[J].中华放射肿瘤学杂志,2007,16(1):19.

　　[10]朱广迎.放射肿瘤学[M].第2版,北京:科学技术文献出版社,2007.231255.

　　[11]邹国荣,谢方云,高剑铭,等.化疗联合放疗治疗T3N01M0鼻咽癌的预后分析[J].中国肿瘤临床,2006,33(23):13621366.

　　[12]Chan AT, Teo PM, Leung TW, et al. The role of chemotherapy in the management of nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer,1998,82(6):10031012.

　　[13]郭灵,林焕新,李风岩,等.早期鼻咽癌希罗达增敏放疗的临床Ⅰ期研究[J].中华肿瘤杂志,2004,26(4):250253.

　　[14]郭灵,林焕新,邱枋,等.希罗达+ 伯尔定结合同期放疗治疗老年晚期鼻咽癌的临床体会[J].肿瘤防治研究,2006,33(5):368370.

　　[15]Dunst J, Reese T, Sutter T, et al. Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer[J].J Clin Oncol, 2002,20(19):39833991.

　　[16]Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E, et al. Firstline oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5fluorouracil/leucovorin[J].Ann Oncol, 2002,13(4):566575.

　　[17]Vaishampayan UN, BenJosef E, Philip PA, et al. A singleinstitution experience with concurrent capecitabine and radiation therapy in gastrointestinal malignancies[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002,53(3):675679.

　　[18]Liu CY. Fluorouracil for allergic reactions to capecitabine[J].Ann Pharmacother, 2002,36(12):18971899.

　　[19]Frickhofen N, Beck FJ, Jung B, et al. Capecitabine can induce acute coronary syndrome similar to 5fluorouracil[J].Ann Oncol, 2002 ,13(5):797801.

　　[20]Pirzada NA, Ali II, Dafer RM. Fluorouracilinduced neurotoxicity[J].Ann Pharmacother, 2000,34(1):3538.

　　[21]Jones KL, Valero V. Capecitabineinduced pancreatitis[J].Pharmacot Ther, 2003,23(8):10761078.