多西他赛静脉化疗联合远策欣腹腔灌注治疗晚期胃癌腹水疗效观察

　　作者：张志生 王金科 (河北北方学院附属第一医院肿瘤外科，河北 张家口 075000)

　　【关键词】 ,多西他赛静脉;胃癌

　　胃癌是威胁人类健康的最严重的恶性肿瘤之一，虽然近年来胃癌的治愈率有所提高，但到目前为止，大多数报道的5年生存率仍徘徊于30%～40%之间。胃癌的致死原因中，腹膜转移占首位，进展期胃癌根治术后仍有50%～60%死于腹腔转移[1]。肿瘤腹膜广泛转移后往往有渗出，淋巴血行回流受阻，并发低蛋白血症、尿少，形成腹水。此类患者仅用一般化疗及支持疗法，疗效不明显。紫杉类药物是近年来新抗肿瘤药物中受到广泛重视的一类[2]，多西他赛是新一代紫杉类药物，体外实验表明，其抗肿瘤作用是紫杉醇的2～3倍，具有副作用低及耐受性好的特点。远策欣(白介素2)的抗肿瘤作用已经临床证实，胸内注射用于治疗癌性胸腔积液的有效率可达611%[3]，但用于腹腔灌注治疗癌性腹水还未经临床验证。我们对近年来收治的25例晚期胃癌采用远策欣腹腔灌注联合以多西他赛为主的静脉化疗的双途径化疗，取得了满意疗效。现总结如下。

　　1 资料与方法

　　11 一般资料列入本研究的49例患者均有不同程度的腹水。均系20001~20041月我院住院患者。其中治疗组25例，男17例，女8例;平均年龄52岁;高分化腺癌3例，中分化腺癌4例，低分化腺癌6例，印戒细胞癌6例，粘液腺癌6例;对照组24例，男17例，女7例;平均年龄53岁;高分化腺癌4例，中分化腺癌4例，低分化腺癌6例，印戒细胞癌5例，粘液腺癌5例。Karnofsky评分40～60分，治疗组12例，对照组11例;70～80分，治疗组13例，对照组13例。两组病例具有可比性。

　　12 治疗方法治疗组采用远策欣腹腔灌注联合多西他赛+草酸铂+亚叶酸钙+5FU化疗：患者排尿后平卧，取左或右下腹常规穿刺点，消毒、铺巾、局麻后穿刺，回抽见腹水后，穿刺针朝向腹腔，针头斜面向下，置入导丝，预先在导管前端多剪2～3个侧孔，顺导丝置入静脉导管约10～15cm，贴膜固定，接引流袋，患者半卧位，缓慢放腹水约12～24h，亦可视引流量延长至48h，以基本放尽无腹水流出为准。放腹水期间观察患者一般情况及生命体征，同时予以血浆、白蛋白等营养支持。之后远策欣300万u及顺铂100mg分别化入50～100ml生理盐水中，于导管内注入腹腔后，封闭导管，然后转动身体，变换体位，每5min一次，共30min。于第二天静脉化疗，多西他赛100mg/m2、iv，d2+草酸铂150mg/m2、iv，d3+亚叶酸钙02g/m2，d26+5FU05g/m2加入500mlGS中缓慢静点，(>6～8h)，d26，四周后重复一次。必要时视患者身体状况可于2周后重复腹腔灌注。对照组单纯采用静脉化疗：多西他赛100mg/m2、iv，d2+草酸铂150mg/m2、iv，d3+亚叶酸钙02g/m2，d26+5FU05g/m2加入500mlGS中缓慢静点，(>6～8h)，d26，四周后重复一次。营养支持利尿同前，因腹水导致腹胀明显者予以适量抽出腹水，缓解症状。

　　13 疗效判定目前国内尚无明确的恶性腹水治疗疗效的评定标准，我们根据影像学检查结果估计腹水量，并参照WHO实体肿瘤近期疗效的分级标准进行评定[2]，完全缓解(CR)：腹水消失并持续4周以上;部分缓解(PR)：腹水量明显减少50%以上，并持续达4周以上;轻度缓解(MR)：腹水减少在25%～50%之间;稳定(SD)：腹水无明显增加或减少不超过25%。以CR+PR为有效。不良反应评定按WHO公布的急性、亚急性毒副反应的表现和分度标准进行。同时观察全部患者的中位生存时间。

　　2 结果

　　21 近期疗效比较两组不同治疗方法近期疗效比较见表1，治疗组CR+PR达76%，对照组为42%，两组比较具有显著性差异，P<005。治疗组有5例获得完全缓解，3例为胃癌根治术后3～4年出现腹水，2例是以腹水为首发症状来院就诊发现胃癌未行手术治疗的，5例患者均腹水消失4周以上，最长1例腹水消失达35个月，见表1。

　　表1 两组不同治疗方法近期疗效比较(略)

　　注：*两组比较，P<005治疗组25例患者腹部不适症状均有明显缓解，大部分生活自理能力增强，食欲明显增加，生活质量呈明显改善，Karnofsky评分均有不同程度增加，详见表2。

　　表2 治疗组治疗前后Karnofsky评分比较(略)

　　22 毒副反应治疗组较对照组毒副反应无增加及加重。两组均无腹腔感染，无明显剧烈腹痛及粘连性肠梗阻发生。轻度反应一般对症处理后均能缓解。较严重的副反应有Ⅲ°骨髓抑制，治疗组较对照组无明显差异，分别有5例(20%)、4例(17%)。两组副反应比较差异均无显著性。

　　23 中位生存时间治疗组中位生存时间为103个月，明显长于对照组75个月。

　　3 讨论

　　晚期胃癌腹腔转移是其主要的转移途径和致死原因之一，腹腔转移后，随之并发难以控制的腹水，使患者很快出现恶液质，疗效极差。已有研究表明，5FU+顺铂腹腔灌注的同时再联合ADM+5FU静脉化疗，同时加用生物调变剂CF(亚叶酸钙)以提高5FU的疗效，腹水控制有效率可达6667%，明显高于单纯静脉化疗。对于症状控制、生活质量的改善有显著效果，而且不增加毒副反应。吴坚文等[4]研究结果显示，腹腔化疗与静脉化疗客观疗效、肝肾毒性相似，恶心、呕吐、骨髓抑制腹腔化疗组较静脉化疗组明显降低，中位生存期及1年生存率、生活质量腹腔化疗组明显高于静脉化疗组。腹腔内化疗的原理是腹膜对抗癌化疗药物有弥散屏障作用，静脉全身化疗很难达到腹腔内的有效浓度。顺铂是细胞周期非特异性药物，可杀灭各期肿瘤细胞，有报告顺铂注入腹腔后腔内浓度峰值和浓度分别是血浆的20倍和12倍[5]，而且其渗入肿瘤细胞的能力较其他抗癌药物强，并且剂量与疗效呈正相关，故顺铂为治疗恶性胸腹水腔内灌注较理想的药物。远策欣(注射用重组人白介素2)是采用基因工程技术制成的高纯度人白介素2，属多肽类药物。能诱导细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)增殖，并使其杀伤能力增加，促进T细胞成熟，刺激产生细胞毒性淋巴细胞，激活产生LAK细胞，进而清除体内肿瘤细胞。由于其独特的作用机理，与临床常用的其他治疗恶性体腔积液的方法比较具有疗效可靠，毒副反应轻微的特点，尤其适宜年老体弱和其他不能耐受强烈化疗的晚期患者，不失为局部治疗恶性体腔积液的良好药物。多西他赛是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物，是1986年问世的一种抗癌新药。其通过促进小管聚集合成稳定的微管并抑制其解聚，从而使游离小管的数目显著减少。体外实验证明，多西他赛在细胞内浓度高且潴留时间长，其作用是紫杉醇的2～3倍，自1994年有报道用多西他赛治疗胃癌以来，单药总有效率为24%[6]。美国MD Anderson 癌症中心Ajani教授认为，以多西紫杉醇为基础的化疗方案可能是近20年来胃癌治疗的重要进展[7]。多西他赛联合顺铂+5FU治疗晚期胃癌已取得很好的疗效，据报道有效率可达28%～56%不等，中位生存时间9～104个月[7]。本研究用草酸铂替代顺铂，使方案更趋于合理，副反应更小。我们采用远策欣及顺铂的双重作用，明显加强了腹腔灌注的效果，且毒副反应无明显增加;联合多西他赛及草酸铂静脉化疗行双途径化疗，治疗晚期胃癌腹水的有效率达76%，且患者中位生存时间延长，效果明显优于以前的化疗方案，对于晚期胃癌合并腹水不失为一个理想的治疗方案，但此方案费用较昂贵，治疗较复杂，尚需在临床中进一步完善。

　　参考文献

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　　2 Mc Guire WP, Rowinsky EK.Paclitaxel in Cancer Treatment[M]. New York: Basel, Hong kong: Marcel Dekker Inc, 1995.201,223271,273279

　　3 杨志宏，韩晓惠.远策欣治疗恶性胸腔积液36例疗效观察[J]. 陕西中医学院学报，2003，26(3)：35

　　4 吴坚文，曾波航，李丹，等.腹腔化疗在晚期胃肠恶性肿瘤治疗中的临床评价[J].广东医学，2003，24(3)：312314

　　5 Kailara N, Hamazone R,Litsuka Y,et al.Hyperthermin peritoneal perfusion combined with anticancer chemotherapy as prophylatic treatment of peritoneal recurrence of gastric cancer [J]. Hepatogastronterrology, 1989，36(1)：25

　　6 Sulked A, Smyth J, Sessa C, et al. Docetaxel (Taxotere) in advanced gastric cancer: results of a phase Ⅱ clinical trial[J]. Br J Cancer, 1994,70:380383

　　7 王彩莲，陈宝安.多西紫杉醇治疗晚期胃癌的进展[J].现代医学，2005，33(1)：5355