70岁以上非小细胞肺癌单药培美曲塞一线治疗临床观察

　　作者：刘宁红 作者单位：北京老年医院肿瘤科，北京 100095

　　【关键词】 培美曲塞;非小细胞肺癌;疗效;中位生存期

　　非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌80%以上，大多经过隐匿，确诊时约2/3的患者失去手术机会，化疗为主要治疗手段之一〔1〕;随着肺癌新的有效药物的研发应用以及综合治疗的进展，其治疗效果得以改善，患者生存时间得以延长〔2〕。以铂类为基础的联合化疗是治疗晚期NSCLC标准一线治疗方法。然而，对于老年患者，特别是年龄大于70岁的患者，其功能状态以及器官贮备功能往往相对低下，在治疗过程中都会使铂类化疗相关的毒副作用增加。因此，美国临床肿瘤学会推荐，对于老年晚期NSCLC患者可采用高效低毒单药化疗。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药，可抑制多种叶酸依赖性酶而发挥抗肿瘤作用，具有高效低毒特点〔3〕。为此，近年来，我们对部分70岁以上晚期NSCLC患者采用了培美曲塞单药一线治疗，并对其疗效和相关影响因素进行了观察，旨在为临床治疗提供依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选择2006年3月至2007年5月在我院住院治疗的患者，均经病理或细胞学证实为Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者，均无主要器官的功能障碍，血常规、肝肾功能及心脏、凝血功能基本正常，有可测量的或可评估的肿瘤病灶，能随访。共有33例患者入选，男21例，女12例;年龄70.1～77.2(平均73.9±2.1)岁;TNM分期：ⅢB期18例，Ⅳ期15例：鳞癌20例，非鳞癌13例。肺内病灶>3 cm为大病灶，≤3 cm为小病灶，多发或双肺结节为弥漫性病灶。

　　1.2 治疗方法

　　自培美曲塞治疗前7 d开始口服叶酸，每天400 μg：直至末次化疗结束后3 w,自化疗前7 d一次性肌注维生素B12 1 000 μg，每9周重复1次，直至培美曲塞末次治疗结束后3 w。培美曲塞500 mg/m2溶于生理盐水100 ml，一次性静脉给药，静脉滴注前后行生理盐水冲管，在输注培美曲塞的用药前1 d、当天和第2天口服地塞米松4.5 mg/次，每日2次，治疗当天加用5HT3受体拮抗剂。3 w为1周期，直至疾病进展或合并其他疾病而需停止治疗、无法忍耐的毒性、病人拒绝继续化疗以及医生判断可以停止为止。

　　1.3 检测指标

　　所有对象治疗后分别抽取清晨空腹静脉血2 ml进行血液常规检测，测定外周血白细胞(WBC)、血红蛋白(HB)、血小板(PLT)的数量和其他毒副反应的监测。

　　1.4 评价标准〔2〕

　　①近期疗效按照WHO制订的实体瘤近期客观疗效评定标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)，以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+NC计算疾病控制率(DCR)。连续用药2个周期或以上评价疗效，如果病情缓解应于4 w后进行疗效确认。②远期疗效：随访3年，计算中位生存期(MST)，从确诊开始至死亡或末次随诊时间为生存期。③不良反应评价按WHO抗癌药物毒性反应分度标准分为0～Ⅳ度。

　　1.5 统计学方法

　　采用SPSS13.0软件，数据用x±s表示，两组比较采用t检验，相关临床因素采用多元线性回归分析。

　　2 结果

　　2.1 近期疗效结果

　　33例患者中因不能耐受或严重不良反应退出观察1例(女)，实际32例纳入疗效分析。32例治疗组患者接受2～5个周期的化疗，共化疗116个周期;其中CR 6例(9.37%)，PR 5例(15.62%)，NC 7例(21.87%)，PD 7例(53.13%)，有效率25%(8/32)，疾病控制率46.87%(15/32)。

　　2.2 远期疗效

　　随访2年余，32例完成治疗的患者1年生存12例(37.5%)，2年生存2例(6.25%)，3年生存1例(3.113%)。MST为7.6个月。

　　2.3 影响MST相关临床因素分析

　　患者MST在性别上比较无统计学差异(P>0.05);ⅢB期患者MST显著长于Ⅳ期患者(P<0.05);鳞癌患者的MST明显长于非鳞癌患者(P<0.05);小病灶患者的MST明显长于弥漫性病灶和大病灶患者(P<0.05)。见表1。把各影响因素作为研究因素的混杂因素考虑，对各潜在影响因素与预后的关系作多元回归分析显示，MST与TNM分期(r=0.327，P<0.01)、病理类型(r=0.242，P<0.01)、病灶类型(r=0.297，P<0.01)密切相关(P<0.01)，MST与性别无相关性(r=0.132，P>0.05)。表1 MST和相关临床因素的比较(略)

　　2.4 毒副反应发生情况

　　主要出现的毒副反应为白细胞下降、消化道反应、血小板下降和贫血;其他毒副反应发生率相对较低，包括静脉炎、脱发、肝功能异常、肾功能异常，见表2。表2 毒副反应发生情况(略)

　　3 讨论

　　65%～70%NSCLC病例确诊时为不宜手术的Ⅲ、Ⅳ期患者。化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段，目前一线治疗推荐新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、多西紫杉醇联合铂类化疗〔3〕。但对于老年患者(年龄大于70岁)或功能状态评分差(PS≥2分)的晚期NSCLC患者则不建议使用该标准方案。ASCO临床指引推荐老年晚期NSCLC患者使用单药化疗。培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性酶的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长〔4〕。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性酶代谢过程而发挥作用〔5〕。有随机临床试验报道单药化疗优于最佳支持治疗，但尚未完全达成共识〔2〕。由于培美曲塞的高效低毒特点，提示其可能适用于老年晚期NSCLC患者。

　　文献报道的培美曲塞一线治疗NSCLC的有效率15.8%～23%,MST为7.2～9.2月，1年生存率25%～32%〔6〕。而本研究对70岁以上晚期NSCLC患者采用培美曲塞单药一线治疗方案,发现近期疗效有效率、疾病控制率及远期MST和1年生存率均高于文献报道，可能与该组患者均为初治，未发生继发耐药有关。文献报道发现,影响培美曲塞疗效的预后因子包括PS状态、临床分期和末次化疗时间〔7〕。本组研究发现MST与TNM分期、病理类型、病灶类型密切相关。本研究发现培美曲塞的主要毒性反应是骨髓抑制和胃肠道反应，且不良反应发生率高于Hanna等〔3〕报道的结果，可能与研究对象均为高龄患者有关，有研究报道：年龄在骨髓抑制的发生中显示了重要的作用，高龄与骨髓抑制呈明显的相关性，可能与老年患者有着较差的行为状态及合并多种慢性疾病有关〔8〕。但是上述毒性反应经粒细胞集落刺激因子及5羟色胺受体抑制剂的及时应用，化疗得以顺利进行。

　　综上所述，在本研究中，培美曲塞作为70岁以上晚期NSCLC患者的单药一线治疗有较好的疗效，且毒性反应轻，耐受性好。TNM分期、病理和病灶类型是影响培美曲塞治疗NSCLC临床疗效和中位生存期的主要因素。但本文临床病例较少，仍需进一步大样本研究。

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