222例双侧原发性乳癌的预后因素

　　作者：周泓，李家鸾，汪培山 作者单位：1. 300070 天津医科大学公共卫生学院;2. 天津医科大学附属肿瘤医院药剂科

　　【摘要】 目的 探讨双侧原发性乳癌(Bilateral Primary Breast Cancer, BPBC)的预后及其影响因素。方法 对天津市医科大学附属肿瘤医院1972年3月～2003年12月收治的222名BPBC患者的临床资料进行预后因素分析。结果 BPBC的5、10年累计生存率分别为78.73%、69.09%。 sBPBC的生存率总体较mBPBC的差，但无统计学意义。 第一侧淋巴结阳性结果、第二侧淋巴结阳性结果、 第二侧肿瘤大小、第二侧组织学分级对生存的作用有统计学意义。结论 同时性和异时性BPBC的生存率相似。第二侧肿瘤≥5cm，双侧淋巴结阳性的预后差。多因素分析表明第二侧肿瘤大小和第一侧、第二侧淋巴结阳性同是影响预后的因素。

　　【关键词】 双侧原发性乳癌;预后分析;生存率

　　Prognostic of 222 Cases Bilateral Primary Breast Cancer

　　ZHOU Hong，LI Jialuan，WANG Peishan

　　1.School of Public Health, Tianjin Medical University, Tianjin 300070，China;2.Department of Pharmacology Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital

　　Abstract：Objective To evaluate the outcome and prognosis analyze of bilateral primary breast cancer(BPBC). Methods The clinical data of 222 patients with BPBC, admitted to Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from March 1972 to December 2003 were collected and analyzed on prognosis factors. Results 5year and 10year Cumulative Survival rate of BPBC were 78.73% and 69.09%. Cumulative Survival rate of sBPBC(Synchronous BPBC, sBPBC) is lower than mBPBC’s(Metachronous BPBC, mBPBC), but there is no significant difference. The status of bilateral lymph node of and tumor size of secondary cancer affect the survival of BPBC significantly. Conclusion The survival rate of sBPBC is similar to that of mBPBC. The prognosis of patients with negative lymph node of two sides and tumor size<5cm of secondary cancer are better than those with positive lymph node and tumor size≥5cm. The results of multivariate analysis showed that tumor size of secondary cancer and lymph node status ofbilateral breast cancer are prognostic factors of bilateral primary breast cancer.

　　Key words：Bilateral breast cancer;Prognostic analysis;Survival Rate

　　0 引言

　　由于乳腺是受雌激素作用影响的对称性靶器官，两侧都有发生癌的可能性，而且一侧乳腺患病后，对侧乳腺成为唯一的靶器官，故发生癌变的可能性明显增加，即有单侧乳腺癌的病人有很高的风险发展为双侧乳腺癌。Donovan[1]通过研究发现一侧患乳腺癌后，对侧乳腺再发生新生乳腺癌的危险性比普通人群高5倍。Pomerantz等[2]报道，一侧乳腺癌患者其对侧发生癌变的机会是普查中妇女的2～7倍。随着乳腺癌检诊技术的进步及治疗方法的改进，患者单侧乳腺癌术后生存期普遍延长，在一侧乳腺癌治疗后对侧乳腺发生癌的机会也在增加。双侧原发性双乳癌(Bilateral Primary Breast Cancer, BPBC)的发生率在国内的报道多数在2.1%以下[3]，最高的4.97%[4]。目前在国内关于原发双侧乳腺癌生存率的报道相差很大，并且相关研究多为小样本的研究结果，尚缺乏较大宗病例资料支持的较长时间随访观察的多因素分析的系统化研究。为此，我们对天津医科大学肿瘤医院收治的222例BPBC患者的临床资料和随访结果进行了预后因素分析，结果报告如下。

　　1 对象和方法

　　1.1 研究对象

　　1972年3月～2003年12月收治的双侧原发性双乳癌乳癌患者222例，均为女性，年龄为26～95岁，中位年龄45.55岁，平均年龄47.27岁。生存年限是从第二侧手术日开始计算，直至死亡、复发、转移或最后随访时间。在两次乳腺癌时间间隔的计算上，以第二次入院日期至第一次手术日期的时间间距为准。

　　1.2 病例纳入标准

　　(1)两侧均已手术。(2)两侧或第二侧须查见原位癌的成分，即小叶原位癌或管内癌成分。(3)第二侧发生于第一侧治疗后五年以上，且无其它远处部位转移，亦考虑为原发性病变。(4)组织类型：两侧乳腺癌组织类型完全不同。

　　1.3 统计方法

　　应用SPSS11.5统计软件包进行统计学分析，生存率采用KaplanMeier的方法计算，预后因素分析采用Cox单因素和多因素分析，预后因素分组资料采用KaplanMeier方法并做LogRank检验。

　　2 结果

　　2.1 发生率

　　截至2003年12月底，在肿瘤医院同期收治的20 308名乳腺癌患者中发现了222例BPBC患者，BPBC患者的发生率为1.09%，其中同时性双侧原发性双乳癌 (Synchronous Bilateral Primary Breast Cancer, sBPBC)69例，发生率为0.34%，异时性双侧原发性双乳癌 (Metachronous Bilateral Primary Breast Cancer, mBPBC)153例，发生率为0.75%。

　　2.2 生存率

　　随访至2006年4月初， 49例因肿瘤死亡，49例发生远端转移。随访时间最短为51天，最长为7520天，平均为2059天。 总死亡率为22.07%，BPBC患者累积生存率见表1。sBPBC和mBPBC患者累积生存率比较，见表2。表1 222例双侧原发性乳腺癌患者累积生存率(略)表2 sBPBC和mBPBC患者累计生存率比较(略)

　　69例sBPBC的平均生存时间为4993天，153例mBPBC的平均生存时间为5041天，Log rank统计值为1.01，P=0.3157。从表中也可以看出sBPBC的生存率总体较mBPBC的差，但无统计学意义。

　　2.3 预后因素分析

　　2.3.1 单因素分析

　　应用Cox回归模型进行单因素分析，将对患者生存结果的影响具有统计学意义的因素摘录如表3。表3 对患者生存结局的Cox回归单因素分析结果(略)

　　2.3.2 分组的预后比较

　　将在单因素分析时有统计学意义的因素第一侧淋巴结阳性、第二侧淋巴结阳性、 第二侧肿瘤大小、第二侧组织学分级，进行分组，用KaplanMeier法进行累计生存率的比较，见表4。表4 累计生存率分组比较情况(略)

　　第一侧淋巴结阴性组的预后好于淋巴结阳性组;第二侧肿瘤<5cm组的预后较第二侧肿瘤≥5cm组好;第二侧淋巴结阴性组的预后好于淋巴结阳性组;组织学Ⅰ～Ⅱ级组的预后较组织学3级组好。

　　2.3.3 多因素分析

　　将在单因素分析时有统计学意义的因素如第一侧淋巴结阳性、第二侧淋巴结阳性、 第二侧肿瘤大小、第二侧组织学分级引入Cox模型进行多因素分析，用前进法拟合主效应模型。最终进入效应方程的变量及其数值见表5。表5 死亡结果的Cox回归多因素分析(略)

　　但是，因为组织学分级的检查是近几年在开展的，早期乳腺癌患者并没有此项检查，此因素的缺失值较多，因此当带入第二侧组织学分级进入多因素分析时，有效的病例仅有87例。如果不带入第二侧组织学分级结果，有效的病例为206例，多因素分析结果，见表6。表6 死亡结果的Cox回归多因素分析(略)

　　根据多因素分析(1)的结果，拟合BPBC患者的生存模型为：h(t,x)=H0(t)exp(0.281X1+1.301X2);X1：第二侧肿瘤大小;X2：第二侧组织学分级。

　　根据多因素分析(2)的结果，拟合BPBC患者的生存模型为：h(t,x)=H0(t)exp(0.666X1+0.167X2+1.007X3) ;X1：第二侧淋巴结阳性;X2：第二侧肿瘤大小;X3：第一侧淋巴结阳性。

　　3 讨论

　　3.1 生存率

　　回顾中国国内发表的文献，5年生存率从28.4%～86.6%，10年生存率从21.40%～69.7%，见表7。如此大的差距和采取样本的区域、年代、入组的标准、采得的样本状况、随访时间的长短、统计方法、以及BPBC的起点是以第一侧癌或诊断或手术时为起点还是以第二侧为起点有关系。

　　关于BPBC的生存率的计算方法意见不统一，不少学者是从第二侧癌时计算，也有的认为从诊断第一侧癌时计算生存率并考虑到生存期延长对对侧癌的危险增加这一因素更为恰当[19]。我们认为在研究BPBC的预后时，如以第一侧诊断起计算生存率，由于mBPBC有较长的间隔时间，就有可能导致结果出现偏倚，故建议以第二侧癌诊断起计算生存时间较为合理。另外，只有当第二癌发生后mBPBC患者才从UBC划归到BPBC。因此以第二癌为起点计算生存率才能真正反映BPBC的预后。本文用第二侧手术日期为起点计算，用KaplanMiere法得出5年生存率78.73%，10年生存率69.09%。表7 五年、十年生存率文献比较(略)

　　3.2 sBPBC和mBPBC的生存率

　　sBPBC和mBPBC的生存率比较中，sBPBC和mBPBC的界定标准是两者相比较的基点。关于间隔多长时间发生的第二侧乳腺癌才诊断为mBPBC，临床上还没有一个公认的标准，目前争议比较大。Safal等曾以两侧乳腺癌发现时间间隔在3个月以内称为同时性双侧乳腺癌[20]。目前绝大多数的文献都以6个月为标准。即同时发生或在6个月以内先后发生，归为sBPBC;6个月以上发生第二侧癌时，为mBPBC。从肿瘤生物学特性看，乳腺癌在有临床表现前已存在一段时间，如果间隔时间规定太短，有可能部分mBPBC实质上是同时性，只不过在诊断第一侧乳腺癌时未发现对侧癌而已。因此有人将mBPBC的间隔时间定为大于1年[16，19，21] 。乳腺癌从1个癌细胞生长至直径1cm大的肿瘤需2.5～3年，根据肿瘤倍增理论推测，以1年以下时间定义同时性双侧乳腺癌仍偏短。时间上的划分难以准确反映肿瘤真实的生物学特性，所以同时性或异时性只是相对而言[22]。

　　对于sBPBC和mBPBC的生存率比较报道在国内外有两种不一致的结果。一种认为sBPBC和mBPBC的生存率相似。Kollias等[23]、Singletary等[24]报道， sBPBC和mBPBC的总生存率相似或两组患者总生存率差异无统计学意义。在国内，也有报道患者的生存率差异无统计学意义[16，18]。还有一种意见认为sBPBC较mBPBC差[11]。Heron等研究发现，mBPBC的生存率近似于UBC而优于sBPBC，同时性双侧乳腺比单侧乳腺癌及异时性双侧乳腺远处转移的危险性高[19]。理论上sBPBC或在较短间隔时间内发生的mBPBC可能是致癌因素很强或机体免疫防御功能较差，因而其预后也可能较差[18]。

　　本组研究以6个月为mBPBC和sBPBC的界定标准，发现sBPBC的生存率总体较mBPBC的差，但无统计学意义。这和很多报道一致，并且也和本组研究中单因素分析时发现生存的预后与时间间隔无关的的结果相一致。

　　3.3 预后因素分析

　　目前关于双侧乳腺癌的的预后因素还没有取得一致性的认同，大概是由于各项设计的异质性(从病历报道到严格的流行病学调查均有)以及方法学的不同。目前发现影响双乳癌的预后因素有：能否早期诊断并及时正确治疗;尤其对第二侧乳腺癌的治疗;双侧乳腺癌的发生间隔时间;病期的早晚及肿瘤的生物学特性等。

　　本研究单因素分析发现，和公认的单侧乳腺癌预后影响因素一样，第二侧的肿瘤大小和双侧腋窝淋巴结转移状况同样也是影响BPBC预后的主要因素。双侧腋窝淋巴结阳性、第二侧肿瘤≥5cm的患者生存率低，平均生存期短，预后差。

　　本研究在把所有单因素分析时有统计学意义的因素引入Cox模型进行多因素分析时，发现第二侧肿瘤大小、第二侧组织学分级是影响患者生存的主要预后因素。但是，由于组织学分级检查的不普遍性使此因素的缺失值较多，最终导致多因素分析的有效病例数较少，仅为87例，这将直接严重影响多因素分析结果的准确性。 如果在做多因素分析时不带入第二侧组织学分级结果，有效病例为206例，经多因素分析后结果为：第一、二侧淋巴结阳性、第二侧肿瘤的大小是影响患者生存结局的主要预后因素。这个研究结果也从另一个角度提示我们第二侧的早发现早诊断对于BPBC患者预后的重要性。本文作者更倾向于接受这个分析结果。

　　【参考文献】

　　[1]Donovan AJ. Bilateral breast cancer[J]. Surg Clin North Am, 1990, 70(10): 11411149.

　　[2]Pomerantz RA, Murad T, Hines JR, et al. Bilateral breast cancer [J]. Am Surg, 1989, 55(97): 441444.

　　[3]左文述. 原发性双侧乳腺癌18例报告[J].实用肿瘤杂志，1988，3(3)：146148.

　　[4]阚秀.乳腺癌临床病理学[M]. 第1版. 北京：北京医科大学出版社，1993.98102.

　　[5]宁连胜, 石松魁，刘素香，等. 原发双侧乳腺癌[J]. 肿瘤临床,1984,11(2): 9698.

　　[6]沈镇宙, 韩企夏，庄传经，等. 双侧乳腺癌71例分析[J]. 上海医学,1989, 12(5):252254.

　　[7]薛兴欢, 马红兵，狄政莉，等. 双侧原发性乳腺癌临床分析[J]. 中国现代医学杂志，2003,13(24):1113,17.

　　[8]左怀全, 付华，董虹亮，等. 双侧乳腺癌22例临床分析[J]. 中国肿瘤临床与康复，2002,9(4):2223.

　　[9]赵锦，许素玲. 原发双侧乳腺癌[J]. 肿瘤研究与临床，2000,12(2):103104.

　　[10]施俊义，华积德，申功恩. 双侧乳腺癌[J]. 中国现代普通外科进展，1999,2(3):3234.

　　[11]刘命文，汝涛，张洪武，等. 双侧原发性乳腺癌68例临床分析[J]. 南华大学学报(医学版)，2003,31(1)：8485.

　　[12]毛杰，海健，张超杰，等.双侧原发乳腺癌的流行病学特点与临床分析[J].中国现代医学杂志，2004，14(19)：105107,110.

　　[13]王成峰, 邵永孚，刘宁. 双原发乳腺癌的流行病学与临床特点[J]. 实用肿瘤杂志, 2000,15(2):118120.

　　[14]邓军，田怀杲. 双侧原发性乳腺癌的预后影响因素分析[J]. 肿瘤防治杂志, 2001,8(4):389390.

　　[15]周德善, 罗建红. 原发性双侧乳腺癌40例诊治体会[J]. 医学临床研究，2003,20(12):940941.

　　[16]洪文善, 杨名添，王思愚，等. 双侧原发性乳腺癌的预后因素分析[J]. 肿瘤防治杂志，2005,12(4):297300.

　　[17]赵纹芸, 包家林. 双侧原发性乳腺癌的临床病理特征及预后分析[J]. 外科理论与实践，2004,9(4)，318320,324.

　　[18]张涛, 张保宁. 双侧原发性乳腺癌临床与预后分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2004,26(12):756758.

　　[19]Heron DE, Komarnicky LT, Hyslop T, et al. Bilateral breast carcinoma: risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease [J]. Cancer, 2000, 88(12):27392750.

　　[20]Safal M, Lower EE, Hasselgren PO, et al. Bilateral synchronous breast cancer and Her2/neu overexpression [J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2002, 72(3):195.

　　[21]Kinoshita T, Ueda M, Enomoto K, et al. Comparison of p53 gene abnormalities in bilateral and unilateral breast cancer [J]. Cancer, 1995,76(12):25042509.

　　[22]王勐. 原发性双侧乳腺癌分子水平的研究进展[J]. 实用癌症杂志, 2004,19(4):432433,436.

　　[23]Kollias J, Ellis IO, Elston CW, et al. Prognostic significance of synchronous and metachronous bilateral breast cancer [J]. World J Surg, 2001, 25(9):11171124.

　　[24]Singletary S E, Taylor S H, Guinee V F. Occurrence and prognosis of contralateral carcinoma of the breast [J]. J Am Coll Surg, 1994, 178(4):390396.